Фарестон или Тамоксифен: что лучше и эффективнее в бодибилдинге

Фарестон или Тамоксифен: выбор лучшего антиэстрогенного препарата

Во время лечения онкопатологий молочной железы и эндометрия важно как можно скорее приостановить развитие недуга, поэтому назначается прием противоопухолевых лекарств с антиэстрогенным эффектом. К числу таких препаратов относят Фарестон и Тамоксифен. При выборе лучшего лекарственного средства важно сравнить не только их основные характеристики и механизм действия, но и возможные побочные реакции и противопоказания. Для того чтобы понять, какой именно препарат выбрать Фарестон или Тамоксифен, что будет эффективнее, потребуется провести детальный сравнительный анализ.

Показания к применению

Оба препарата назначаются для лечения рака молочной железы (эстрогензависимая онкопатология) как у женщин репродуктивного возраста, так и тех, что пребывают в постклимактерическом периоде. Главным отличием Тамоксифена от Фарестона является то, что он также назначается при раке эндометрия и при гинекомастии у мужчин.

Состав и форма выпуска

В каждом из препаратов имеется разное действующее вещество: в Фарестоне – торемифен, в Тамоксифене – тамоксифена ацетат. Дозировка активных компонентов также отличается. Оба лекарственных средства выпускаются в таблетированной форме.

Лечебное действие

Различия в механизме действия незначительные. Оба лекарственных средства являются антиэстрогенными и проявляют выраженное противовоспалительное действие.

Тамоксифен оказывает антигонадотропное воздействие, а также угнетает формирование простагландинов внутри тканей с онкопроцессом. Благодаря этому приостанавливается развитие патологического новообразования, что стимулируется гормонами эстрогенами.

Торемифен, входящий в состав Фарестона, конкурируя с эстрадиолом, образует особые связи с эстроген-рецепторами, именно это позволяет купировать репликацию патологических клеток, а также синтез ДНК, спровоцированные эстрогенами. При приеме повышенных доз ЛС наблюдается противоопухолевый эффект, которые не связан с эстрогензависимым действием.

Очень важно, что Фарестон и Тамоксифен не угнетают деятельность яичников, а блокируют лишь рецепторы клеток для предотвращения усваивания эстрогена, которым подпитывалось первичное новообразование.

В ходе клинических наблюдений, которые проводились на протяжении полугода, были получены такие данные во время приема Фарестона:

  • Более благоприятное изменение гормонального гомеостаза, чем во время применения препарата-аналога
  • Наблюдались менее опасные изменения в организме (риск дальнейшего развития онкопроцесса существенно снижался)

При лечении онкозаболеваний Фарестоном наблюдалось более выраженное противоопухолевое действие, чем при терапии Тамоксифеном. На Фарестоне у пациенток чаще наступала полная ремиссия.

Особенности применения

Схема лечения препаратами отличается не только в связи с различными дозами действующих веществ в таблетках, при назначении лечебной терапии учитывается и характер протекания недуга. Длительность противоопухолевого курса назначается индивидуально.

Стоит отметить, что применение Тамоксифена или Фарестона возможно в бодибилдинге, прием таблеток осуществляется с целью устранения побочных эффектов от применения анаболических стероидов. Оба препарата способствуют восстановлению выработки собственного тестостерона.

Побочные реакции

Каждое из лекарственных средств характеризуется широким перечнем возможных побочных проявлений. Но есть сведения, что Фарестон переноситься лучше.

На фоне лечения препаратами может наблюдаться нарушение менструального цикла, возможно возникновение патологичных маточных кровотечений. Не исключено развитие гиперплазии эндометрия.

У мужчин во время приема ЛС может снижаться половое влечение, не исключено развитие импотенции.

Противопоказания

Каждый из препаратов не назначается при тромбоэмболии, чрезмерной восприимчивости к активным компонентам. Не допускается проведение лечения во время беременности, ГВ.

Препарат на основе торемифена противопоказан при гиперплазии эндометрия и признаках печеночной недостаточности.

Передозировка

При приеме сверхдоз антиэстрогенов наблюдаются схожие побочные эффекты (головные боли, приступы тошноты с рвотными позывами, гиперрефлексия). Назначается симптоматическое лечение, которое хорошо купирует побочную симптоматику.

Производитель

На российском фармацевтическом рынке представлен Тамоксифен как отечественного производства (Озон), так и зарубежного (Орион Корпорейшен, Финляндия). Фарестон выпускается лишь в Финляндии, той же корпорацией Орион.

Различия в цене существенные. Тамоксифен российского производства можно приобрести по цене – 43-144 руб., от зарубежной компании-изготовителя — 89-732 руб.

Стоимость Фарестона в разы выше – 1631- 5188 руб.

Торемифен – эффективная и безопасная альтернатива тамоксифену в адъювантной эндокринной терапии рака молочной железы

В отличие от тамоксифена, эффективность и побочные эффекты торемифена в адъювантной терапии рака молочной железы (РМЖ) не были изучены в полной мере. С целью более точной оценки эффективности и вероятности возникновения серьезных побочных эффектов торемифена в сравнении с тамоксифеном был проведен метаанализ, объединивший результаты четырех рандомизированных исследований. Было показано, что торемифен является убедительной и безопасной альтернативой тамоксифену в адъювантной эндокринной терапии.

В метаанализ были включены в общей сложности данные 1890 пациенток с РМЖ, получавших терапию торемифеном, и 1857 пациенток, принимавших тамоксифен. По сравнению с пациентками, принимающими тамоксифен, в группе торемифена не было статистически значимой разницы в общей выживаемости – ОВ (относительный риск – ОР – 1,07; 95% доверительный интервал – ДИ – 0,97-1,19; р=0,994) или выживаемости без болезни – ВББ (ОР 1,05; 95% ДИ 0,95-1,17; р=0,431). Показатели количества тромбоэмболических событий в группе торемифена, включающих тромбоз глубоких вен (ОР 0,68; 95% ДИ 0,40-1,17; р=0,926), нарушения мозгового кровообращения (ОР 0,59; 95% ДИ 0,32-1,09; р=0,438) и эмболию легочной артерии (ОР 0,91; 95% ДИ 0,42-2,01; р=0,618), незначительно отличались от таковых в группе тамоксифена. Количество осложнений в виде полипов и рака эндометрия в двух группах было почти одинаковым. Результаты данного метаанализа позволили авторам утверждать, что торемифен столь же эффективен в адъювантной терапии пери- и постменопаузального РМЖ, как тамоксифен, и имеет аналогичный профиль серьезных осложнений.

Читайте также:
Димиа таблетки: инструкция по применению, цена, отзывы, аналоги

Тамоксифен, антиэстрогенный препарат, который используется в адъювантной эндокринной терапии РМЖ, может значительно улучшить показатели ВББ и ОВ (C.K. Osborne, 1998; EBCTCG, 2005). Торемифен, другой нестероидный селективный модулятор рецептора эстрогена, показал равноценные эстроген-рецептор-связывающий и противоопухолевый эффекты в доклинических исследованиях (S. Kallio et al., 1986). Торемифен оказывает эстрогенные или антиэстрогенные эффекты в зависимости от органа-мишени, дозы препарата и длительности лечения. Этот препарат в основном используется у больных с прогрессирующим РМЖ. По данным предшествующего метаанализа, торемифен и тамоксифен в равной степени эффективны и хорошо переносятся при лечении ­прогрессирующего РМЖ у женщин в постменопаузе. Однако эффективность торемифена в адъювантной эндокринной терапии не была достаточно изучена. До сих пор лишь немногие рандомизированные клинические исследования (K. Holli et al., 2000; O. Pagani et al., 2004; J.D. Lewis et al., 2010) сообщали об эффективности торемифена в адъювантной терапии по сравнению с тамоксифеном. В то же время тамоксифен способен вызывать серьезные побочные эффекты, такие как тромбоэмболические события, гинекологические осложнения и осложнения со стороны органов зрения, которые могут представлять угрозу жизни пациенток. Важно отметить, что торемифен, хлорированное производное тамоксифена, может иметь другую фармакокинетику и более благоприятный профиль переносимости (J.D. Lewis et al., 2010; P. Hirsimaki et al., 2002). Данные о побочных эффектах, представленные в предыдущих исследованиях, были противоречивыми. По результатам исследований Международной группы по изучению рака молочной железы (IBCSG), большее количество нарушений мозгового кровообращения и гинекологических осложнений были зарегистрированы у пациенток, получавших терапию торемифеном, но в двух других исследованиях продемонстрированы прямо противоположные результаты.

Данный метаанализ был проведен с целью более точного определения эффективности торемифена в качестве адъювантной терапии по сравнению с тамоксифеном. Более серьезные побочные эффекты от приема торемифена по сравнению с тамоксифеном также были оценены в данном исследовании. Установлено, что торемифен был эффективной и безопасной альтернативой тамоксифену в адъювантной гормонотерапии РМЖ.

В метаанализ были включены результаты четырех рандомизированных мультицентровых исследований, описанные в трех публикациях (K. Holli et al., 2000; O. Pagani et al., 2004; J.D. Lewis et al., 2010). Это исследования, проведенные Финской исследовательской группой по изучению РМЖ, Международной группой по изучению РМЖ, а также Североамериканское исследование сравнительной эффективности тамоксифена и торемифена (North American Fareston versus Tamoxifen Adjuvant – NAFTA) соответственно. Для оценки эффективности препаратов в метаанализ были включены 1890 случаев использования торемифена и 1857 случаев лечения тамоксифеном. Кроме того, были оценены побочные эффекты путем сопоставления 1864 случаев в группе торемифена и 1845 случаев в группе тамоксифена.

По сравнению с группой тамоксифена, у пациенток в группе торемифена не было существенной разницы в ОВ за период наблюдения (ОР 1,07; 95% ДИ 0,97-1,19; р=0,994 для гетерогенности) (рис.). Данные о ВББ были приведены только в двух исследованиях. По аналогии, показатели ВББ существенно не отличались в обеих группах (ОР 1,05; 95% ДИ 0,95-1,17; р=0,431 для гетерогенности) (рис.).

Торемифен и тамоксифен могут вызывать такие побочные явления, как потливость, приливы, слабость, а также тромбоэмболические и гинекологические осложнения. Тяжелые неблагоприятные осложнения, в том числе тромбоэмболии, полипы и рак эндометрия, оказывают серьезное влияние на качество жизни пациенток. Показатели уровня тромбоза глубоких вен в группе торемифена существенно не отличались от таковых в группе тамоксифена (ОР 0,68; 95% ДИ 0,40-1,17; р=0,926). Также не было значительных отличий между показателями возникновения острых нарушений мозгового кровообращения в группе торемифена по сравнению с группой тамоксифена (ОР 0,59; 95% ДИ 0,32-1,09; р=0,438 для гетерогенности). Кроме того, показатели эмболии легочной артерии в обеих группах не отличались (ОР 0,91; 95% ДИ 0,42-2,01; р=0,618 для гетерогенности). В целом у пациенток, получавших торемифен, не было зафиксировано существенной разницы в количестве тромбоэмболических событий по сравнению с группой тамоксифена (ОР 0,81; 95% ДИ 0,66-1,01; р=0,799 для гетерогенности). Показатели возникновения полипов эндометрия в двух группах были почти такими же (ОР 1,03; 95% ДИ 0,61-1,73; р=0,831 для гетерогенности). Кроме того, не было значительной разницы в заболеваемости раком эндометрия (ОР 0,99; 95% ДИ 0,36-2,73; р=0,297 для гетерогенности). Стоит отметить, что осложнения со стороны органов зрения были освещены только в исследовании NAFTA.

Проведенный метаанализ, который объединил результаты четырех рандомизированных исследований, позволяет дать более точную оценку эффективности и серьезных побочных эффектов торемифена в качестве адъювантной терапии по сравнению с тамоксифеном. Доказано, что пациентки в груп­пе приема торемифена имели сходные показатели ОВ и ВББ с таковыми в группе приема тамоксифена. Кроме того, не было продемонстрировано значительной разницы в количестве тромбоэмболических событий у пациенток групп торемифена и тамоксифена. Гинекологические осложнения возникали почти в равной степени в обеих группах. Результаты исследования позволяют предположить, что торемифен является эффективной и безопасной альтернативой тамоксифену в адъювантной эндокринной терапии РМЖ у пациенток в пери- и постменопаузе. И торемифен и тамоксифен, связываясь с рецептором эстрогена, оказывают эстрогенные или антиэстрогенные эффекты (S. Kallio et al., 1986). Данные препараты достаточно эффективны в эндокринной терапии РМЖ, но в то же время имеют множество побочных эффектов (S. Pyrhonen et аl., 1999). Данный метаанализ показал, что торемифен является таким же эффективным антиэстрогенным препаратом, как и тамоксифен. Несмотря на то что существенных различий в выживаемости выявлено не было, в обеих группах зафиксированы различные показатели ОВ и ВББ. Необходимы дальнейшие широкие клинические испытания, чтобы подтвердить этот предварительный вывод.

Читайте также:
Дюфастон: поправляются от него или нет? Отзывы о препарате

Тамоксифен до настоящего времени используется в качестве адъювантной эндокринной терапии, особенно у пациенток в пременопаузе и пожилых пациенток с низким риском рецидива (J.D. Lewis et al., 2010). К сожалению, не у всех пациенток с гормон-рецептор-положительными опухолями отмечается позитивный эффект после терапии тамоксифеном. В некоторых исследованиях (M.P. Goetz et. al., 2007; M. Ingelman-Sundberg, 2005; R. Carpenter, 2008) сообщается, что полиморфизм гена CYP2D6 цитохрома Р450 оказывает влияние на метаболизм тамоксифена, что может ухудшить результаты. Хотя метаболизм торемифена не изучен в достаточной степени, торемифен может потенциально быть альтернативой тамоксифену в этой ситуации.

Тромбоэмболические и гинекологические осложнения серьезно влияют на качество жизни больных. Обнаружено, что частота тромбоэмболических осложнений у пациенток, получавших торемифен, не отличалась от таковой у пациенток, получавших тамоксифен. В соответствии с данными предыдущего метаанализа (S. Pyrhonen, 1999), частота тромбоэмболических событий была одинаковой в двух группах. Тем не менее по-прежнему является необходимым проведение больших клинических испытаний с фокусом на тромбоэмболических событиях, вызванных применением торемифена и тамоксифена. Два гинекологических осложнения, рассмотренных в метаанализе, возникали почти в равной степени в обеих группах. Предыдущие исследования (O. Pagani et al., 2004; J.D. Lewis et al., 2010; T. Saarto et al., 1996) показали, что серьезная окулотоксичность возникала очень редко в обеих группах. Более низкая генотоксичность (S. Shibutani et al., 2001) может быть потенциальным преимуществом для торемифена по сравнению с тамоксифеном (S. Shibutani et al., 2000). Следовательно, торемифен является достойной заменой тамоксифену. Некоторые исследования сообщают о более низком эстрогенно-антиэстрогенном соотношении у торемифена, чем у тамоксифена, что могло бы объяснить различия в количестве тромбоэмболических событий, вызванных двумя препаратами. В случае возникновения тяжелых побочных эффектов при использовании тамоксифена в качестве альтернативного варианта может быть рассмотрен торемифен. Однако проведение дальнейших клинических исследований с целью систематизации побочных эффектов этих двух препаратов является крайне необходимым.

С другой стороны, данный метаанализ имеет некоторые недочеты. Во-первых, доза торемифена 40 мг/сут, которую принимали пациентки в течение 3 лет в Финской исследовательской группе (K. Holli et al., 2000), отличалась от таковой в остальных трех рандомизированных исследованиях. Во-вторых, многие пациентки не завершили лечение или проверку исполнения в исследовании NAFTA. В-третьих, в то время когда было начато исследование NAFTA, химиотерапия не входила в стандарты лечения больных с гормон-рецептор-положительными опухолями молочной железы, и, следовательно, часть пациенток не получали лечения цитостатиками. В-четвертых, результаты исследования были основаны на нескорректированных статистических показателях, и более точная оценка может быть дана с учетом таких факторов, как во зраст пациенток, индекс массы тела и менопаузальный статус.

Результаты представленного метаанализа подтверждают, что торемифен столь же эффективен, как и тамоксифен, в адъювантной терапии пациенток в пери- или в постменопаузе и характеризуется сходным уровнем побочных эффектов. Таким образом, торемифен представляет собой действенную и безопасную альтернативу тамоксифену в адъювантной эндокринной терапии РМЖ. Дальнейшие рандомизированные клинические исследования с большим размером выборки крайне необходимы для более точной оценки эффективности и побочных эффектов торемифена по сравнению с тамоксифеном.

Статья печатается в сокращении.

Zhou W.-B., Ding Q., Chen L., Liu X.-A., Wang S. Toremifene is an effective and safe alternative to tamoxifen in adjuvant endocrine therapy for breast cancer: results of four randomized trials. Breast Cancer Res Treat (2011), 128: 625-631.

Перевела с англ. Мария Стафейчук

  • Номер:
  • Тематичний номер «Онкологія» № 1 (47), лютий 2017 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

Недрібноклітинний рак легені (НДРЛ) становить приблизно 85% усіх випадків діагностованого раку легені [1]. Це одне із найпоширеніших онкологічних захворювань, основним фактором ризику розвитку якого, як відомо, є куріння. НДРЛ включає такі основні гістологічні форми, як аденокарцинома, плоскоклітинний рак і великоклітинний (недиференційований) рак. Підходи до лікування НДРЛ залежать від його стадії, гістологічного типу та загального стану пацієнта. Протягом останнього десятиріччя у хворих на метастатичний НДРЛ все ширше застосовують інноваційні засоби таргетної терапії, які дозволяють прицільно впливати на пухлини з певними молекулярно-генетичними характеристиками. .

Біль – ​це симптом, який часто виникає в онкологічних пацієнтів, особливо на пізніх стадіях хвороби, коли поширеність процесу оцінюється понад 70% (R.K. Portenoy et al., 2011), і супроводжується погіршенням психічного та фізичного стану. За даними найбільшого систематичного огляду, поширеність болю перевищує 33% у пацієнтів після лікування й досягнення ремісії хвороби, 59% – ​в осіб, які отримали протиракове лікування, 64% – у хворих із поширеним/метастатичним/термінальним раком (M.H.J. van den Beuken-van Everdingen et al., 2007). .

Читайте также:
Эскапел во время месячных? Отзывы, последствия

У своїй клінічній практиці онкологи неодноразово стикаються з певними труднощами у лікуванні раку молочної залози (РМЗ). Ці труднощі пов’язані не тільки з появою резистентності до лікування, а й із потребою забезпечення підтримки належної якості життя (ЯЖ) у молодих пацієнток.

Множинна мієлома (ММ) – ​B-клітинна злоякісна пухлина, морфологічним субстратом якої є плазматичні клітини, що продукують моноклональний імуноглобулін. ММ є другим за поширеністю гематологічним злоякісним новоутворенням у Європі, де вона зустрічається із частотою 4,5-6,0 на 100 000 населення на рік. Хоча на сьогодні ММ все ще залишається невиліковною хворобою, нові досягнення у її діагностиці та терапії дають змогу сподіватися, що ММ можна буде перевести у категорію хронічного захворювання.

ФАРЕСТОН® (ТОРЕМИФЕН): МНОГОГРАННОСТЬ ЭФФЕКТА ПРИ ПРЕДОПУХОЛЕВОЙ И ОПУХОЛЕВОЙ ПАТОЛОГИИ

Проанализированы данные научной литературы и результаты собственных исследований эффективности и безопасности использования торемифена (Фарестона) при предопухолевой и опухолевой патологии молочных желез. Торемифен эффективен в различных схемах и режимах использования у больных раком молочной железы (как при рецепторположительном, так и при рецепторотрицательном статусе опухолевых клеток), а также при дисгормональных гиперплазиях молочных желез. У данного препарата отсутствуют генотоксический и канцерогенный эффекты. Совокупность данных позволяет рекомендовать Фарестон в качестве стандарта лечения при раке молочной железы, в том числе в схемах полигормонотерапии.

Эра применения блокаторов рецепторов эстрогенов (РЭ) была открыта препаратом тамоксифен в 70-е годы ХХ ст.: первые данные о его положительном эффекте при раке молочной железы (РМЖ) представлены H. Leis (1977). Но уже в 1980 г.

T. Palshof и соавторы сообщили, что у женщин в пременопаузальный период тамоксифен не улучшает результаты лечения независимо от статуса рецепторов. Дальнейшие исследования показали, что тамоксифен проявляет эстрогенную активность (соотношение его агонистической и антагонистической активности — 45/55). Поэтому у больных с сохраненной менструальной функцией применение тамоксифена может стимулировать пролиферативные изменения в органах женской половой сферы, развитие рака эндометрия, а также рак печени. Вопросы онкогенного эффекта тамоксифена привлекли внимание врачей с 1986 г., когда впервые были описаны 3 случая рака эндометрия на фоне приема этого препарата. В Royal Marsden Hospital было проведено плацебо-контролируемое исследование тамоксифена у пациентов с прогрессирующим РМЖ, в котором принимали участие 2350 пациенток; у 16% развивалась атипичная гиперплазия эндометрия, у 8% — полипы, а у 3 женщин развился рак эндометрия [36]. Повышение риска развития рака эндометрия в 2–7 раз отмечали многие авторы; группа EBCTCG определила, что частота рака эндометрия удваивается после 1–2-летнего приема тамоксифена и увеличивается в 4 раза при 5-летнем его приеме, особенно выражен этот эффект у больных репродуктивного периода [25–28, 32]. В связи с выявлением рака эндометрия у больных, получавших тамоксифен, рекомендован более частый осмотр гинекологом женщин при приеме этого препарата [33].

В ряде исследований продемонстрировано, что

тамоксифен генотоксичен и инициирует развитие рака печени [24, 30, 35, 42]. В частности, тамоксифен в дозе 22,6 мг/кг массы тела в сутки индуцировал

100% развития рака печени у крыс в течение 12 мес [43]. Генотоксичность и онкогенность тамоксифена обусловлены гидрооксидацией, появлением супероксидных радикалов, повреждением хромосом [8, 39]. При гепатоканцерогенезе, вызванном тамоксифеном, выявлены мутации гена р53 [41]; повышение частоты мутации этого гена наблюдали и в клетках рака эндометрия человека, вызванного приемом тамоксифена [8]. Показано также, что выраженная гепатоканцерогенность тамоксифена реализуется и через эпигенетические изменения: не кодирующую белок экспрессию РНК (микро-РНК), метилирование ДНК, модификацию гистонов [35].

Выявлено также повышение риска опухолей желудочно-кишечного тракта, особенно рака прямой кишки и желудка при приеме тамоксифена [37]. Проведен анализ 5-летних результатов лечения 2000 пациенток Стокгольма, получавших адъювантно тамоксифен. Отмечено уменьшение развития контрлатерального РМЖ, но достоверно нарастает количество случаев рака эндометрия. Метаанализ Стокгольмского и Датского исследований, а также Северошведского и NSABP В-14 (>7000 пациенток) показал, что длительная тамоксифенотерапия повышает не только частоту рака эндометрия, но и рака желудочно-кишечного тракта. Риск развития вторичного рака разных локализаций зависит от общей дозы тамоксифена и повышается как по мере продолжительности терапии, так и на протяжении многих лет после окончания лечения [6].

В дополнение к изложенному о недостатках на-

значения тамоксифена с «ориентировкой» только на рецепторный статус свидетельствуют такие данные: в 20% случаев при РЭ(–)-статусе имеется положительный эффект тамоксифена, а в 30% — при РЭ(+)-статусе такой эффект отсутствует, то есть около 50% пациенток не получают адекватную патогенетическую терапию; определяют рецепторный статус удаляемой опухоли, а в метастазах он может

быть иным; рецепторный статус опухоли мозаичен, не всегда данные пункции, взятой из одного места, соответствуют характеристике иных участков опухоли; рецепторный статус не стабилен, меняется в зависимости от многих факторов, имеется первичная резистентность к тамоксифену при рецепторположительных опухолях [22].

Как видно, применение тамоксифена имеет много отрицательных аспектов, которые перевешивают возможный положительный эффект. После публикаций результатов международных многоцентровых исследований АТАС, МА 17, IES адъювантное лечение тамоксифеном как золотой стандарт подверглось большому сомнению клиницистов. А Международное агентство по изучению рака пришло к заключению, что «…имеется достаточно оснований считать тамоксифен канцерогеном, повышающим риск возникновения рака эндометрия у человека» [44].

Читайте также:
Золадекс: инструкция по применению, цена 3,6 и 10,8 мг., аналоги

В связи с вышесказанным проводились и проводятся поиски менее опасных препаратов для гормонотерапии при РМЖ. Созданы ралоксифен, идоксифен и т.д. В настоящее время наибольшего внимания заслуживает неканцерогенный антиэстроген торемифен (Фарестон ® , «Orion Corporation», Финляндия), синтезированный в 1981 г. [21]. Его клинические испытания проведены в 90-х годах ХХ ст. Препарат имеет ряд преимуществ. Благодаря

«укреплению» формулы тамоксифена, присоединением атома хлора достигается большая устойчивость молекулярной структуры препарата к метаболическим перестройкам (в том числе оксидации) в организме. Многие работы посвящены, в первую очередь, доказательству лучшей переносимости Фарестона по сравнению с тамоксифеном и сопоставлению их канцерогенной опасности.

Показано, что использование торемифена (60 мг/сут) и тамоксифена (20 мг/сут) определяло практически одинаковое время до прогрессирования — 5,6–5,8 мес, при лучшей переносимости торемифена [11]. При распространенном РМЖ у женщин в постменопаузальный период назначение торемифена (60 мг/сут) позволило достичь большей медианы общей выживаемости по сравнению с тамоксифеном (40 мг/сут): 25,4 против 23,4 мес. При этом отмечалось и меньшее количество побочных эффектов — потливости, головокружений, вагинальных кровотечений и др [4]. Торемифен прошел испытания преимущественно в качестве средства терапии при распространенном РМЖ. Анализ, проведенный при медиане сроков наблюдения 18 мес, дал сходные результаты по частоте рецидивов и побочных явлений в группах торемифена и тамоксифена. В то же время было показано, что торемифен обладает более выраженным благоприятным действием на липидный обмен, чем тамоксифен: в частности, повышение содержания липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) холестерина у пациенток, при-

нимавших торемифен, было более выраженным, чем у принимавших тамоксифен [21].

В исследовании [29] оценивали активность, токсичность, побочные эффекты применения тамоксифена и торемифена у больных в постменопаузальный период с прогрессирующим РМЖ. При приеме тамоксифена общий и частичный эффект был в 19% случаев, торемифена в дозе 60 мг — в 21%, в дозе 200 мг — 23%. Торемифен явился не менее эффективным, чем тамоксифен при меньшем количестве побочных эффектов и отсутствии генотоксичности. Хотя и отмечали подъем щелочной фосфатазы, аспартат трансаминазы при приеме торемифена, все остальные побочные эффекты аналогичны таковым при приеме тамоксифена, достоверных различий не выявлено. Авторы отметили канцерогенный эффект тамоксифена и отсутствие такового при приеме торемифена и заключили, что торемифен может быть альтернативой тамоксифену при лечении больных с прогрессирующим РМЖ. Результаты 3 сравнительных клинических испытаниях тамоксифена и торемифена ІІІ фазы, проведенных в Северной Америке и Европе, легли в основу заявки, поданной в Администрацию по пищевым продуктам и лекарствам США (FDA) на получение одобрения препарата Фарестон. FDA было отмечено, что торемифен в дозе 60 мг/сут является безопасным и эффективным средством терапии при РМЖ у женщин в постменопаузальный период; по противоопухолевому действию и безопасности торемифен по меньшей мере эквивалентен тамоксифену и может иметь определенные долгосрочные преимущества [9].

Показано, что торемифен может индуцировать апоптоз in vitro (в MCF-7-клетках) и in vivo (при DMBA-индуцированном раке печени); не гепатоканцерогенен, снижает уровень холестерина и LDL-холестерола, действует на эстрогеннегативную саркому, при его метаболизме не образуются (в отличие от тамоксифена) эпоксидные элементы. В то время как тамоксифен действует как сильный канцероген в печени крыс, вызывает образование аддуктов ДНК у крыс и человека, торемифен не повреждает ДНК и не проявляет канцерогенного действия на крысах [6, 31]. Различие в канцерогенности торемифена и тамоксифена четко продемонстировано при испытании разных дозировок препаратов на двух линиях крыс — F344 и S-D (доза торемифена — 42,4 мг/кг массы тела в сутки; тамоксифен — 40 мг/кг массы тела в сутки) [43]. При сравнении риска развития рака печени и рака почек при назначении тамоксифена и торемифена в разных дозах отмечено, что только очень высокие дозы торемифена (750 мг/кг массы тела животных) могут вызвать рак печени или гипернефрому, тамоксифен значительно более часто и в существенно более низких дозах индуцирует данную патологию [24]. В то время как тамоксифен вызывает рак эндометрия у крыс, Фарестон не обладает таким свойством [8].

В настоящее время нет данных о том, что Фарестон в применяемых в клинике дозах способен вызывать вторичный рак [8].

Проведен анализ антиатерогенного эффекта торемифена в сравнении с тамоксифеном у 49 женщин в постменопаузальный период с метастазами в лимфатических узлах при РМЖ. Выявлены более благоприятные антиатерогенные изменения, снижающие риск кардиальных осложнений при приеме торемифена: повышение уровня ЛПВП на 14%, в то время как при назначении тамоксифена ЛПВП уменьшаются на 5%. Кроме того, отмечено через 12 мес приема препарата большее снижение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) при лечении торемифеном, что патогенетически значимо [38]. Заключение о благоприятном влиянии торемифена на липидный метаболизм при адъювантном лечении больных РМЖ сделаны и в исследовании [20], автор которого указал, что Фарестон обладает уникальным «профилем безопасности», снижает уровень холестерин-ЛПВП, оказывает положительное влияние на плотность костной ткани; таким образом, является идеальным препаратом для продолжительной адъювантной терапии при РМЖ. Результаты исследований, полученных в последние годы, подтвердили это заключение. В 2004 г. оценены данные 48 институтов Японии о липидном метаболизме при 5-летнем применении торемифена. Сравнение с тамоксифеном проведено у пациенток с РЭ(+)- или с неизвестным статусом. Тамоксифен назначали по 20 мг/сут; торемифен — 40 мг/сут. Изучали общий холестерин, низкой и высокой плотности липопротеиновый холестерол, триглицериды на протяжении 6 мес. Общий холестерол уменьшался в обеих группах, так же как и липопротеины низкой плотности, но происходило увеличение ЛПВП. Отмечалась тенденция к уменьшению триглицеридов при приеме торемифена, но они увеличивались от приема тамоксифена [40].

Читайте также:
Овитрель: инструкция по применению, отзывы тех кто забеременел

Таким образом, результаты многочисленных исследований позволили заключить, что Фарестон (60 мг/сут per os) является не менее эффективным, чем тамоксифен, и безопасным средством лечения пациентов с местно-распространенным и диссеминированным РМЖ в постменопаузальный период, при положительном и неизвестном эстрогенорецепторном статусе.

Длительный период сопоставления эффектов тамоксифена и торемифена привел к тому, что среди антиэстрогенов этой группы наибольшего внимания достоин Фарестон. Его выгодно выделяет среди других подобных средств способность проявлять эффект как при рецепторположительном статусе опухоли, так и при рецепторотрицательном статусе, особенно при применении в высоких дозах, когда он проявляет самостоятельный цитотоксический эффект. При применении Фарестона не отмечен онкогенный и гепатотоксический эффект. Выявлена многогранность эффектов этого препа-

рата, в частности антиатерогенный эффект [20, 38, 40], а также возможна эффективность при лечении местно-распространенного и метастатического рака почки [7].

Положительные качества торемифена позволили использовать его и при предопухолевой патологии молочных желез (МЖ), о чем впервые нами доложено на Конгрессе в Иерусалиме в 1999 г. [18]. Была проведена не только клиническая оценка Фарестона, но и осуществлен ряд гормональных исследований (определение ФСГ, эстрадиола, прогестерона и пролактина) для выяснения, чем же объясняется эффективность препарата не только у больных РМЖ, но и у пациенток с дисгормональными гиперплазиями МЖ. Показано, что при приеме Фарестона нарастает уровень прогестерона в плазме крови, имеется тенденция к снижению пролактина, что оказывает благоприятный эффект при лечении [18]. На этом же Конгрессе был представлен и другими исследователями положительный опыт лечения Фарестоном при фиброзно-кистозной мастопатии 24 больных. У 12 из них полностью прошли все симптомы, только в 1 больной не было эффекта. Эти данные были представлены без изучения гормонального гомеостаза [23]. В последующем были опубликованы [2] результаты исследования, проведенного у 20 больных в возрасте 37–48 лет с диффузно-фиброзными мастопатиями с сохраненными менструальными циклами (МЦ), которые были распределены на 2 группы в зависимости от вида терапии: 1-я — 11 женщин, получавших Фарестон в дозе 20 мг/сут с 5-го по 25-й день МЦ; 2-я — 9 женщин, получавших Фарестон в дозе 30 мг/сут, начиная с 5-го дня МЦ в течение 6 мес постоянно, а также линестренол в дозе 5 мг/сут с 16-го по 24-й день МЦ на протяжении 6 циклов. До начала лечения уровень гипофизарных и половых гормонов, по мнению авторов, существенно не отличался от соответствующих возрастных показателей нормы, за исключением сниженного уровня прогестерона, что свидетельствует о значительном дефиците этого гормона у пациенток с фиброзно-кистозной мастопатией на фоне сохраненной функции яичников. С таким мнением нельзя полностью согласиться, так как из их данных видна резкая диспропорция в соотношении уровня эстрадиола и прогестерона — эстрадиол у пациенток (0,82 ± 0,02 ммоль/л) хотя и не намного, но выше верхнего уровня нормы (0,2–0,8 ммоль/л), в то время, как уровень прогестерона (21,7 ± 4,6 ммоль/л) более чем в 2 раза ниже нижней границы нормального уровня (58,0–78,0 ммоль/л на 21-й день МЦ). При предложенном авторами режиме приема Фарестона в течение 6 мес в 1-й группе выявлено увеличение размеров яичников, возникновением кисты яичника. В группе женщин, получавших Фарестон в постоянном режиме на фоне линестренола во 2-ю фазу цикла (2-я группа), размеры яичников не изменялись, менструации были регулярными необильными и безболезненными. Авторы делают заключе-

ние, что Фарестон активно блокирует РЭ в тканях МЖ, благодаря чему за короткий срок (6 мес) удается ликвидировать болезненное нагрубание МЖ, предотвратить появление новых кистозных и/или фиброзных образований, достичь уменьшения или рассасывания уже имеющихся. В то же время отмечают, что высокая эффективность Фарестона сочетается с хорошей переносимостью и отсутствием побочных реакций. Предлагаемая схема дает возможность физиологично скорректировать опасное влияние эстрогенов на МЖ и восполнить «гестагенную брешь», обеспечивая таким образом профилактику гиперпластических изменений в эндометрии и индуцируя регулярные необильные безболезненные менструации, но на фоне приема прогестинов.

Проведено комплексное лечение с использованием Фарестона у 30 женщин в возрасте 41–50 лет с дисгормональными гиперплазиями МЖ [1]. Отмечена высокая эффективность препарата у пациенток с пролиферативными формами дисгормональных гиперплазий МЖ по сравнению с традиционной фитотерапией: констатированы более выраженные уменьшения болевого и предменструального синдромов, плотности МЖ и размеров пальпируемых уплотнений, что подтверждено данными маммографии и ультразвукового исследования.

Авторы исследования [34] использовали торемифен во время фазы лютеинизации, при этом нежелательные эффекты были минимальными и не отличались от нежелательных эффектов при приеме плацебо; выявлено достоверно более существенное ослабление предменструальной масталгии при приеме торемифена (Фарестона) в сравнении с плацебо при небольшом количестве слабых нежелательных эффектов.

Читайте также:
Лактонорм свечи: инструкция по применению, цена, аналоги

При исследовании эффективности Фарестона у больных РМЖ нами перед началом использования препарата проведено изучение его влияния на гормональный гомеостаз [12, 19]. Сопоставление с изменениями гормонального гомеостаза при приеме тамоксифена показало, что при его приеме отмечается стабильная тенденция к повышению уровня эстрадиола через 3 и 6 мес при практически неизменяемых уровнях прогестерона, тенденция к снижению уровня пролактина и нарастанию содержания ФСГ через 3 мес со снижением его уровня через 6 мес. При приеме же Фарестона отмечается аналогичная направленность сдвигов уровня гормонов в сыворотке крови больных, но колебания выражены в меньшей степени, кроме существенного уменьшения уровня ФСГ (почти в 4 раза). Индивидуальный анализ показал, что при приеме тамоксифена уровень эстрогенов в сыворотке крови 77% больных повышался в 3–4 раза, а тенденция к снижению уровня прогестерона и пролактина была только у половины больных. При приеме Фарестона также повышался уровень эстрадиола, но это сопровождалось повышением содержания прогестерона в сыворотке крови 70% больных. К тому же отмечалась

тенденция к снижению уровня пролактина. Таким образом, прием тамоксифена и Фарестона в адъювантном режиме больными РМЖ в течение 6 мес без перерыва вызывает заметные сдвиги в гормональном балансе, но при приеме Фарестона эти сдвиги патогенетически более благоприятны: наблюдается тенденция к снижению уровня пролактина, повышению содержания прогестерона у большего количества пациенток (70%) и, что особенно важно, к большему снижению уровня ФСГ в плазме крови (р 70%) к повышению выживаемости по сравнению с группой контроля. Таким образом, сочетание гормонои иммунотерапии может быть эффективно использовано в лечении больных РМЖ, которым по разным причинам не показана ПХТ или резистентным к ней.

Таблица Выживаемость больных старше 65 лет (период 2000–2004 гг.), не получавших ПХТ, которым проводили аутовакцинотерапию

Тамоксифен

Данный документ не является заменой для инструкции к препарату. Препарат нельзя назначать самостоятельно. Данный препарат назначает только врач.

Что такое тамоксифен?

Тамоксифен — один из самых известных, широкоиспользуемых препаратов в лечении рака молочной железы. Тамоксифен является «золотым стандартом» в профилактическом лечении рака молочной железы у женщин с положительным рецепторами к эстрогенам и прогестерону.

Каков механизм действия тамоксифена?

Известно, что в ряде случаев на опухолевой клетке находятся белковые вещества Рецепторы, которые могут связываться с женскими половыми гормонами и приводить к стимуляции роста опухолевой клетки. Тамоксифен, попадая на поверхность опухолевой клетки, блокирует рецепторы и не дает опухолевой клетке размножаться.

Показания к назначению тамоксифена?

Эстрогензависимый (гормонозависимый рак молочной железы) у женщин (особенно в менопаузе) и у мужчин.

Тамоксифен может использоваться для лечения рака яичников, рака эндометрия, рака почки, меланомы, саркомы мягких тканей (при наличии в опухоли рецепторов), в лечении рака предстательной железы при устойчивости к другим препаратам.

Можно ли определить чувствительность к тамоксифену?

Противопоказания

Беременность и кормление грудью

Повышенная чувствительность к препарату.

Побочные эффекты

Приступообразные ощущения жара (приливы)

Влагалищные выделения или кровотечения

Зуд в области гениталий

Выпадение волос (полное выпадение бывает редко)

Боли в области опухоли

Увеличение массы тела

Повышение температуры тела

Нарушение зрения (включая изменения роговицы, катаракту, ретинопатию)

Временное снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов

Временное повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ и АСТ)

Жировая инфильтрация печени, холестаз (застой желчи), гепатит

Отдельно следует выделить следующие побочные эффекты:

  • повышение риска образования тромбов и тромбоэмболий (риск усиливается при одновременном назначении тамоксифена с химиопрепаратами)
  • гиперплазия (разрастание) эндометрия и повышение риска развития рака матки.
  • Боли в костях при начале приема препарата (впоследствии они уменьшаются и проходят)
  • Прекращение менструального цикла или нерегулярность менструаций у женщин в предклимактерическом периоде
  • Возникновение кистозных опухолей яичников

Что реакция «вспышка»?

При начале приема тамоксифена могут отмечаться «симптомы обострения болезни»: боли в области опухоли молочной железы, боли в костях, слабость, приливы. Эта реакция, называемая «вспышкой», при продолжении приема тамоксифена постепенно уменьшается. Многие пациенты расценивают такую реакцию как выраженный побочный эффект и перестают принимать препарат. Если вы заметили подобную реакцию — свяжитесь с лечащим врачом и обсудите ситуацию.

Как принимать тамоксифен?

Тамоксифен можно принимать вне зависимости от приема пищи, запивая небольшим количеством воды.

Можно ли заменить тамоксифен на препарат с меньшим количеством осложнений?

Да. Препарат второго поколения Торемифен обладает меньшим количеством побочных эффектов.

У женщин в менопаузе (при прекращении менструального цикла) альтернативой тамоксифену являются препараты из группы ингибиторов ароматазы (экстраза, веро-анастрозол, фемара, аримидекс).

У женщин с сохраненным менструальным циклом в качестве гормонотерапии может использоваться выключение функции яичников (золадекс, бусерелин, гозерелин).

Каковы преимущества тамоксифена?

Тамоксифен доступный препарат с доказанной высокой эффективностью в отношении рака молочной железы.

Каковы недостатки тамоксифена?

Недостатки тамоксифена связаны с его побочными эффектами. Немаловажно отметить, что побочные эффекты неизбежны при длительном приеме любого препарата.

Есть ли отличия в тамоксифене в зависимости от страны производства?

Читайте также:
Канефрон Н, инструкция по применению, капли и драже

По отзывам моих пациентов и моим наблюдениям особых отличий в качестве тамоксифена российского или финского производства нет. Мои пациенты жаловались на слишком большое количество осложнений (возможно связанное с плохой очисткой) тамоксифена мексиканского производства.

Что необходимо делать при приеме тамоксифена?

Находиться по наблюдением лечащего врача

Регулярно проходить осмотр гинеколога (учитывая способность тамоксифена негативно влиять на матку)

Дмитрий Андреевич Красножон, специально для сайта “Все о раке молочной железы” (www.breast-cancer.ru), последняя редакция 12 декабря 2014 года

Copyright © Д.А.Красножон, 2008-2021. Копирование материалов разрешено только с указанием авторства

Материалы конгрессов и конференций

VIII РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

ЭНДОКРИНОТЕРАПИЯ ДИССЕМИНИРОВАННОГО
РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В МЕНОПАУЗЕ:
ОБСУЖДЕНИЕ I-II ЛИНИИ

В.Ф. Семиглазов
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Прогресс в эндокринотерапии за последние 100 лет почти не расширил рамки эффективности в 30% (при пересчете на всех леченных больных). Открытие рецепторов эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП) позволило надежнее определять кандидатов для эндокринотерапии. Известно, что при высокой концентрации РЭ и РП (выше 20 фмоль/мг белка) до 70% больных раком молочной железы (РМЖ) «отвечают» на гормонотерапию. Однако во всей популяции больных РМЖ, включая и пациентов с отсутствием рецепторов в опухоли, оказывается, что только 30% пациентов положительно реагируют на гормонотерапию (1-3).

И все же нельзя сказать, что бурный прогресс фармакоиндустрии, предлагающей все новые и новые гормональные препараты, не сказался на улучшении результатов лечения РМЖ. Во-первых, появление четверть века назад первого антиэстрогена тамоксифена, ставшего «золотым» стандартом у больных РМЖ с РЭ+/РП+ опухолями, заметно увеличило продолжительность жизни больных. Применение агониста ЛГ-рилизинг-гормона (золадекса) в комбинации с тамоксифеном у менструирующих больных РМЖ вместо хирургической овариэктомии также увеличило продолжительность и качество жизни больных. Назначение ингибиторов ароматазы нового поколения (Аримидекса, Фемары, Аромазина) при наступлении рецидива заболевания на фоне ранее проводившейся адъювантной терапии тамоксифеном приводит к объективной ремиссии еще у 25% больных, потерявших чувствительность к антиэстрогенам. Такая же схема последовательного применения сначала антиэстрогенов (тамоксифена) в течение 2-3 лет с последующим приемом ингибиторов ароматазы (Фемара, Аримидекс, Аромазин) проходит сейчас проверку в клинических испытаниях адъювантной гормонотерапии (4-11).

После разработки иммуногистохимической методики информация о содержании рецепторов может быть получена из архивных парафиновых блоков, содержащих первичную опухоль. Доказано, что опухоли, содержащие более 10% окрашенных на рецепторы эстрогенов или прогестерона клеток, оказываются чувствительными к гормонотерапии. Больные с РЭ-/РП- опухолями характеризуются лишь 5-10% вероятностью ответа на эндокринотерапию. Эти пациенты лучше лечатся с помощью цитотоксической или иной терапии.

При гормонозависимых метастатических РМЖ, безотносительно возраста больных, чаще всего применяется тамоксифен как первая линия терапии. Лечение тамоксифеном позволяет контролировать заболевание в течение 9-12 мес. У больных ранними стадиями РМЖ (I-II) и РЭ+ опухолями адъювантная терапия тамоксифеном сокращает риск рецидива на 45-50%. Недавно показано, что применение тамоксифена в течение 5 лет у здоровых женщин высокого риска уменьшает риск возникновения РМЖ также на 50%.

Несмотря на значительный благоприятный эффект тамоксифена в отношении изменения «естественной истории РМЖ», более чем у половины больных развивается рецидив заболевания после терапии тамоксифеном. Естественно возникает вопрос, как лечить этих пациентов.

Важно установить морфологический диагноз рецидива, степень и характер распространения процесса и вновь оценить рецепторный статус рецидивной опухоли. Больные со значительной органной дисфункцией из-за вовлеченности в опухолевый процесс (например, метастатический лимфангит в легких, множественные или массивные метастазы в печени) даже и при высоком уровне рецепторов к стероидным гормонам лучше поддаются паллиативному лечению с помощью цитотоксической терапии. Пациенты, у которых рецидив заболевания наступил после прекращения терапии тамоксифеном свыше 1 года назад, сохраняют шанс ответа на повторное лечение тамоксифеном. Пациенты, у которых развился рецидив заболевания во время лечения тамоксифеном или менее чем через 1 год после его прекращения имеют антиэстроген-резистентные опухоли, и они должны лечиться с помощью каких-то других альтернативных подходов (Piccart M.J., 2003). Для больных с РЭ-/РП- эндокринотерапия не показана, целесообразно назначение химиотерапии. У больных же с рецептор-положительными опухолями вторая и последующие линии гормонотерапии зависят также и от менопаузального статуса.

В постменопаузальном возрасте овариальная продукция стероидов снижается и выработка эстрогенов происходит в основном в периферических тканях, таких как жировая ткань и надпочечники, где кортикостероидный андростендион превращается сначала в эстрон, а затем – в эстрадиол. Эта периферическая конверсия происходит с помощью ароматазы (ферментного комплекса, состоящего из цитохрома Р450 и флавопротеинов, которые и катализируют переход андрогенов в эстрогены). В дополнение к ароматазной активности в периферических тканях приблизительно в 2/3 первичных опухолей также наблюдается ароматазная активность, обеспечивающая локальный источник продукции эстрогенов в пределах самой опухоли (Моисеенко В.М., 1997). Поэтому подавление ароматазы должно обеспечивать более полную блокаду эстрогенной продукции, чем удаление эндокринных желез.

Новое поколение ингибиторов ароматазы стремительно становится терапией первой линии у постменопаузальных женщин, страдающих распространенным РМЖ, прогрессирующим на фоне терапии тамоксифеном.

До недавнего времени у постменопаузальных больных РМЖ в качестве вторичной эндокринотерапии выполнялась адреналэктомия или гипофизэктомия; чуть позже в качестве второй линии обычно использовали прогестины. Применение ингибиторов ароматазы при распространенном РМЖ у женщин в постменопаузе началось в 1980 г. с внедрения аминоглютетимида. Многочисленные исследования подтвердили эффективность этого препарата в первой и второй линии терапии. Аминоглютетимид, изученный в клинических испытаниях как препарат второй линии, показал схожую эффективность с хирургической адреналэктомией. Однако аминоглютетимид не является специфичным для фермента ароматазы, ингибируя одновременно синтез как глюкокортикоидов, так и минералокортикоидов. Поэтому при применении препарата требуется одновременное назначение гидрокортизона. Изучение ингибиторов ароматазы нового поколения (анастрозола, летрозола) показало их большую эффективность и меньшую токсичность по сравнению с прогестинами и аминоглютетимидом.

Читайте также:
Мукоза Композитум: инструкция по применению, цена и отзывы

Два ингибитора ароматазы чаще всего использовались в качестве терапии второй линии: анастрозол (Аримидекс) (1 мг/сут. ежедневно) и летрозол (Фемара) (2,5 мг/сут. ежедневно). Эти новые ингибиторы ароматазы являются селективными (т.е. не взаимодействуют с другими энзимами цитохрома Р450), поэтому пациенты не нуждаются в дополнительной заместительной терапии даже в случаях острых инфекционных процессов или хирургического вмешательства. Уровень безопасности анастрозола (Аримидекса), летрозола (Фемары) и экземестана (Аромазина) выше всех предшествующих гормональных препаратов, поэтому именно эти препараты являются предпочтительными для первой линии гормонотерапии.

Опубликованы результаты двух клинических исследований, в которых сравнивали анастрозол и тамоксифен (12, 13). Североамериканское исследование, проведенное в США и Канаде, продемонстрировало превосходство анастрозола над тамоксифеном по такому показателю, как время до прогрессирования заболевания, но не выявило превосходства по частоте общего объективных ответов (9). Следует отметить, что в более крупном клиническом исследовании TARGET (Tamoxifen or Anastrozole Randomized Group Efficacy and Tolerability), которое было проведено в Европе, Австралии, Новой Зеландии, Южной Америке и ЮАР, не было обнаружено увеличения времени до прогрессирования у пациенток, леченных анастрозолом, по сравнению с пациентками, получавшими тамоксифен (медиана 8,2 против 8,3 мес.) (13). Дизайн этих двух исследований был спланирован таким образом, чтобы можно было провести анализ объединенных данных, который недавно опубликован (14). Между группами тамоксифена и анастрозола не было выявлено значимых различий ни по одному из основных параметров эффективности (оценивались время до прогрессирования, общая эффективность, частота клинического улучшения, время до прекращения терапии). Эти ретроспективные анализы показали, что анастрозол превзошел тамоксифен в подгруппе пациенток с рецептор-позитивными опухолями.

В многоцентровом клиническом исследовании по сравнительной оценке летрозола и тамоксифена у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы (РЭ+/ПР+ или неизвестные) демографические и клинические характеристики пациенток, как показано ранее (10-16), были хорошо сбалансированы между двумя лечебными группами. Датой окончания включения данных в первичный анализ был март 2000 г., и к этому времени продолжительность наблюдения составила около 18 мес. В исследовании приняли участие 916 женщин. Из них 458 получали летрозола (2,5 мг/сут.) и 458 – тамоксифена (20 мг/сут.) до регистрации прогрессирования заболевания. По решению лечащего врача разрешалось переводить пациенток на лечение альтернативным препаратом. В этой статье приведены обновленные данные об эффективности при медиане наблюдения, равной 32 мес.

Летрозол превзошел тамоксифен по таким показателям как время до прогрессирования заболевания (медиана 9,4 мес. против 6,0 мес. соответственно; р

Заместительная гормональная терапия для мужчин с возрастным андрогенным дефицитом

Специализация: урология, андрология

Синдром возрастного андрогенодефицита у мужчин — это нарушение биохимического баланса, возникающее в зрелом возрасте по причине недостаточности андрогенов в сыворотке крови, нередко сопровождающейся снижением чувствительности организма к андрогенам. Как правило, это приводит к значительному ухудшению качества жизни и неблагоприятно сказывается на функциях практически всех систем организма. Естественно, что огромный интерес вызывают вопросы терапии андрогенного дефицита, поскольку именно она ставит сложную задачу перед врачом-клиницистом: выбрать из широкого арсенала методов и препаратов гормональной терапии наиболее оптимальный, сочетающий в себе качество, эффективность, а также удобство в применении.

В настоящее время врачи-урологи и андрологи наиболее часто применяют заместительную терапию тестостероном. Данный метод позволяет решить целый ряд задач: снизить симптомы возрастного андрогенодефицита путем повышения либидо, общей сексуальной удовлетворенности, уменьшить выраженность либо полностью ликвидировать вегетососудистые и психические расстройства. Кроме того, если заместительная терапия тестостероном применяется более 1 года, у пациентов наблюдается повышение плотности костной массы, снижение выраженности висцерального ожирения, а также нарастание мышечной массы. Также после длительного курса лечения нормализуются лабораторные параметры: наблюдается повышение уровня гемоглобина или количества эритроцитов, снижение уровня ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности) и ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) при неизмененном уровне ЛПВП (липопротеинов высокой плотности). Многие авторы считают, что такого эффекта можно достичь, добившись восстановления концентрации тестостерона в крови до нормального уровня (10–35 нмоль/л). Следует также учитывать, что *17α-алкилированные препараты тестостерона флуоксиместеролон и метилтестостерон обладают выраженной гепатотоксичностью, оказывая токсическое и канцерогенное влияние на печень, а также отрицательно воздействуют на липидный спектр крови (резкое повышение уровня атерогенных и снижение уровня антиатерогенных липопротеидов). Поэтому применение этих производных тестостерона в клинической практике было прекращено.
В настоящее время из пероральных препаратов предпочтение отдается тестостерону ундеканоату (Андриол). Указанный эфир тестостерона не подвергается первичному печеночному метаболизму, так как всасывается в лимфатическую систему, минуя печень. После гидролиза тестостерона ундеканоата в лимфатической системе в системный кровоток поступает тестостерон, который оказывает лечебное действие как сам по себе, так и через свои основные метаболиты – дигидротестостерон (ДГТ) и эстрадиол, обусловливающие полный спектр андрогенной активности тестостерона. Таким образом, тестостерона ундеканоат сохраняет свою активность при пероральном применении. Вместе с этим, минуя систему воротной вены и прохождение через печень, тестостерона ундеканоат не оказывает гепатотоксического и гепатоканцерогенного действия. Период полувыведения препарата из плазмы составляет 3–4 часа. В связи с этим режимом дозировки тестостерона ундеканоата является 2-кратный прием в течение суток, это не всегда удобно для пациентов. Исходя из собственного опыта, мы считаем, что Андриол является достаточно мягким препаратом и помогает только в случаях начальных и минимальных проявлений возрастного андрогенного дефицита.

Читайте также:
Ярина или Регулон: сравнить. Что лучше? Отличия препаратов


Внутримышечные инъекции пролонгированных эфиров тестостерона также являются широко применяемым методом заместительной терапии у мужчин с гипогонадизмом. Два наиболее известных эфира тестостерона – тестостерона ципионат и тестостерона энантат, имеют похожую фармакокинетику. При внутримышечном введении этих препаратов создается депо, из которого препарат высвобождается в кровеносное русло. В течение первых 2–3 дней после введения уровень тестостерона повышается до супрафизиологических цифр, а затем медленно снижается на протяжении последующих 2 недель до субнормальных значений. Положительной стороной этих препаратов является длительность терапевтического действия. Тем не менее резкие изменения в уровне тестостерона, зачастую ощущаемые самим пациентом в виде подъемов и снижения либидо, общего самочувствия, эмоционального статуса, являются нежелательными качествами данных препаратов. В связи с этим большие надежды возлагаются на новый препарат Небидо (Шеринг), фармакокинетика которого значительно отличается от других эфиров тестостерона. Небидо представляет собой тестостерона ундеканоат и является препаратом, не обладающим пиком повышения концентрации.
На протяжении двух последних десятилетий большое внимание уделяется исследованию преимуществ трансдермального применения препаратов тестостерона. Мошоночные пластыри обладают эффективным действием, и некоторые пациенты считают их наиболее удобным методом лечения. Накожные пластыри наиболее хорошо воспринимаются пациентами и дают эффективный уровень тестостерона в сыворотке крови. Тем не менее существуют некоторые различия между этими двумя разновидностями пластырей относительно их аллергогенного потенциала: при применении накожных пластырей отмечается гораздо большая частота возникновения аллергических реакций и раздражения кожи, чем при применении мошоночных пластырей.
Гель тестостерона обладает всеми преимуществами пластырей и не вызывает развития кожных реакций. Единственный его недостаток заключается в наличии возможности контакта геля с партнершей и недостаточном количестве долговременных исследований по его применению.
Трансдермальный путь введения тестостерона позволяет избежать его первичного метаболизма в печени и инактивации, как это происходит при применении пероральных андрогенных препаратов, а также позволяет имитировать циркадные ритмы высвобождения физиологического немодифицированного тестостерона и его естественных метаболитов, эстрадиола и ДГТ. К тому же терапию с использованием пластырей и геля в случае необходимости можно легко прервать. К положительным моментам этого метода лечения также относится низкий риск возникновения лекарственной зависимости.
Европейский препарат 5-α-дигидротестостерон-гель (ДГТ) хотя и признан эффективным, однако неизвестно, оказывает ли изолированное применение неароматизированного андрогена, каким является ДГТ, такое же действие, как тестостерон, в связи с тем, что метаболиты тестостерона включают эстрадиол. По мнению многих авторов, применение препарата не рекомендуется, так как ДГТ вследствие невозможности превращения в эстрадиол не обладает полным спектром терапевтических свойств тестостерона (например, влиянием на костную ткань и сердечно-сосудистую систему).
Некоторые из препаратов заместительной терапии, такие как тестостерона ундеканоат, ДГТ-гель и мошоночные пластыри, вызывают существенное увеличение концентрации ДГТ в сыворотке крови. ДГТ известен как главный андроген простаты, и в связи с этим проводилось много дискуссий по поводу способности его вызывать заболевания предстательной железы. Однако, несмотря на эти предположения, в последнее 10-летие не зафиксировано данных в пользу увеличения частоты возникновения патологии простаты при назначении препаратов ДГТ.


Таким образом, существует множество препаратов заместительной андрогенотерапии, однако все они имеют те или иные побочные эффекты, а также обладают угнетающим действием на сперматогенез. В последнее время появляется все больше работ, демонстрирующих вторичный характер возрастного андрогенного дефицита. Согласно материалам ВОЗ, получены данные о сохранении секретирующей функции клетками Лейдига у пожилых мужчин, что позволило ученым предложить принципиально новый подход в лечении возрастного андрогенного дефицита, основанный на стимуляции синтеза эндогенного тестостерона.
Однако не стоит забывать, что наряду с абсолютными противопоказаниями для заместительной терапии андрогенами (рак грудной и предстательной желез) существуют и дополнительные (доброкачественная гиперплазия предстательной железы с выраженной обструкцией, пролактинома, полицитемия). К относительным противопоказаниям относятся нарушения сна в виде апноэ, обструктивные заболевания легких, интенсивное курение.
К побочным эффектам андрогенов относятся усиление ночного апноэ, полицитемия, гинекомастия, приапизм, задержка жидкости, повышение АД, отеки, увеличение размеров простаты, торможение сперматогенеза.
То есть сегодня существуют методы лечения возрастного андрогенного дефицита, которые можно разделить на две группы, принципиально различающиеся по механизму действия:
заместительная терапия экзогенными андрогенными препаратами; терапия, стимулирующая синтез эндогенного тестостерона.
Таким образом, можно сказать, что оптимального для всех средства для лечения возрастного андрогенного дефицита у мужчин не существует. И к выбору препарата следует подходить строго индивидуально, учитывая возраст пациента, индекс массы тела, необходимость сохранения сперматогенеза, показатели гематокрита и сопутствующие заболевания.

Читайте также:
Ци-Клим крем для лица и тела: отзывы врачей, побочные эффекты

Фарестон или Тамоксифен: что лучше и эффективнее в бодибилдинге

Для определения эффективности тамоксифена в качестве адъювантной терапии пациенток с ранним раком молочной железы (РМЖ) было проведено множество проспективных двойных слепых рандомизированных исследований. В 1998 г. Collaborative Group опубликовала данные по 55 подобным исследованиям, включившим 37 000 женщин.

У 18 000 женщин с ЭР-положительными опухолями снижение частоты рецидивов в 1, 2 и 5-й годы применения тамоксифена составило 21, 28 и 50 % соответственно. Эти количественные показатели крайне важны. У женщин с опухолями, в которых эстрогеновые рецепторы (ЭР) было по меньшей мере 100 фмоль/мг цитозольного белка, отмечалось более выраженное снижение частоты рецидивов, чем у тех, у кого ЭР было менее 100 фмоль/мг (60 vs 43 % после 5 лет лечения тамоксифеном).

Снижение смертности также наблюдалось при более высоком уровне ЭР (36 vs 23 %). При опухолях, которые имели ЭР и не имели прогестероновых рецепторов (ПР), снижение частоты рецидивирования и смертности не отличалось от опухолей, которые имели ЭР, а статус ПР был неизвестен. Среди 800 женщин, у которых содержание ЭР в опухоли было незначительным, снижение частоты рецидивов составило только 10 % вне зависимости от длительности применения тамоксифена.

Несмотря на то что это уменьшение статистически значимо, истинное преимущество мало и нижний доверительный интервал близок к нулю. Вне зависимости от длительности использования тамоксифена снижение смертности составило только 6 %. У 2000 женщин с опухолями с небольшим содержанием ЭР и ПР тамоксифен не оказывал значимого влияния на показатели рецидивирования и смертности (около 1 %), но у 602 женщин с опухолями с небольшим содержанием ЭР и ПР-положительными опухолями отмечалось уменьшение частоты рецидивов на 23 % и смертности на 9 %. У 12 000 женщин статус ЭР опухоли был неизвестен. Это можно расценить таким образом, что около 2/3 этих женщин будут иметь ЭР-положительные опухоли.
Данные исследования указывают на преимущества в отношении прогноза у женщин с неизвестным статусом эстрогеновых рецепторов (ЭР).

Эстроген (Е) связывается с рецептором (ER), который димеризуется.
Комплекс приобретает активность (АР) и присоединяется к эстроген-зависимым структурам (ERE) клеточного ядра.
Происходит активация таких белков, участвующих в транскрипции (Т), как РНК-полимераза II, что приводит к синтезу белка и делению клетки.
Гозерелин вызывает снижение уровня эстрогенов в плазме крови (1); фульвестран (2) предотвращает процесс димеризации рецептора и его активацию; тамоксифен (3) связывается с активным комплексом, подавляя его способность инициировать транскрипцию.

В исследованиях было показано, что 5-летнее применение тамоксифена привело к снижению 10-летнего риска рецидивирования, которое было наибольшим при поражении лимфоузлов по сравнению с опухолями без их поражения. Абсолютное улучшение составило 5,6 % при РМЖ без вовлечения в процесс лимфоузлов по сравнению с 10,5 % при их поражении.

В 5-летних исследованиях выявлено, что тамоксифен в качестве адъювантной терапии снижал частоту рецидивов и смертность в одинаковой степени при наличии или отсутствии XT. Хотя преимущество тамоксифена более выражено у женщин в постменопаузе, снижение рецидивирования и смертности на 45 % отмечалось и среди женщин моложе 50 лет. Такое улучшение наблюдалось у женщин моложе 40 лет (54 %) и у женщин в возрасте 40—49 лет (41 %). Тамоксифен также снижал вероятность рака второй молочной железы (47 %) у тех, кто принимал препарат в течение 5 лет.

В исследовании также были выявлены возможные побочные эффекты тамоксифена. Отмечалось незначительное увеличение частоты колоректального рака. Однако увеличение частоты рака эндометрия (РЭ) было значительным: относительный риск составил 21,58, в течение 5-летнего применения тамоксифена — 4,2. Эти результаты были основаны только на данных 32 случаев РЭ в контрольной группе. Абсолютное повышение смертности от РЭ в течение 10 лет после начала исследования составило 1—2 случая на 1000 женщин (повышение за один год — 0,2 на 1000).

Различий между группой пациенток, получавших тамоксифен, и контрольной группой по совокупности всех летальных исходов в результате сердечно-сосудистых осложнений, рака не молочной железы и не эндометрия обнаружено не было. Отмечался 1 случай смерти на 5000 женщин в год из-за тромбоэмболии легочной артерии, связанной с приемом тамоксифена.

Таким образом, применение тамоксифена в течение 5 лет снижает частоту рецидивов рака молочной железы (РМЖ) и смертность у женщин с ЭР-положительными опухолями независимо от возраста и менопаузы, с поражением и без поражения лимфоузлов, даже при назначении цитотоксической XT У женщин с опухолями, имеющими незначительное количество ЭР, такие преимущества не обнаружены.

Абсолютное снижение риска возникновения рецидивов рака молочной железы при приеме тамоксифена.
Светлые значки — пациентки без признаков поражения лимфатических узлов; затемненные значки — пациентки с признаками поражения лимфоузлов.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: