Интерферон и рибавирин при лечении гепатита

Терапия препаратами прямого противовирусного действия – новая эра в лечении хронического гепатита С

Структура статьи

  • Хронический гепатит С – полностью излечимое заболевание
  • Препараты интерферона-альфа уходят в прошлое…
  • Что такое 3D –терапия хронического гепатита С?
  • Другие безинтерфероновые схемы терапии
  • Есть ли ограничения и недостатки применения безинтерфероновых схем терапии?
  • Что в будущем?

Хронический гепатит С – полностью излечимое заболевание

Вирус гепатита С сохраняет лидерство среди причин хронического гепатита и цирроза печени, а также первичного рака печени в мире, в том числе в России, занимающей шестое место по числу больных хроническим гепатитом С. За последние 25 лет в лечении хронического гепатита С достигнуты значительные успехи. Доказано, что при вирусном гепатите С в результате противовирусной терапии достигается полная элиминация вируса из организма человека. Это значит, что после успешного лечения вирус больше не возвращается, в результате – воспаление в печени прекращается, а заболевание полностью излечивается. Важно, что при лечении на стадии гепатита устраняется риск развития цирроза печени и опасных для жизни осложнений, в том числе рака печени. В случаях устранения вирусной инфекции на стадии цирроза печени риск развития рака печени значительно снижется, хотя не устраняется полностью. Поэтому хронический гепатит С необходимо лечить как можно раньше.

Препараты интерферона-альфа уходят в прошлое…

В последние годы значительно изменились подходы к лечению хронического гепатита С, в результате чего стало возможным достижение максимально высокой эффективности.

Напомним, что с 2000 г на протяжении нескольких лет «золотым стандартом» была комбинированная терапия двумя препаратами – пегилированным интерферонома-альфа (в инъекциях 1 раз в неделю) и рибавирином (прием внутрь в таблетках). Такое лечение позволяло достичь элиминации вируса и излечения заболевания у 80-90% больных с генотипами 3 и 2 вируса и около 50% – с генотипом 1. Эффективность лечения в значительной степени зависела не только от генотипа вируса, но и от стадии фиброза (эффективность в лечении компенсированной цирроза печени была неудовлетворительной), а также от индивидуальной чувствительности к интерферону-альфа, которую определяли с помощью генетического исследования полиморфизма гена интерлейкина 28В. Таким образом, эта терапия была недостаточно эффективна при наиболее распространенном в России генотипе 1 вируса С, особенно у больных циррозом печени, больных с неблагоприятным генотипом интерлейкина 28В, а также больных гепатитом С больных после трансплантации и инфицированных ВИЧ. Кроме того, терапия была длительной (при генотипе 1 – 48 недель) и сопряженной с ухудшением самочувствия и качества жизни в период лечения. Значительная часть больных не могли получать эту терапию из-за наличия других заболеваний, являющихся противопоказанием к применению препаратов интерферона или рибавирина в связи с высоким риском осложнений во время лечения.

С 2011 года за рубежом, а затем в России появились первые препараты прямого противовирусного действия – ингибиторы протеазы вируса С (телапревир, боцепревир, затем симепревир), применение которых при генотипе 1 в сочетании с препаратами интерферона-альфа и рибавирином (так называемая «тройная» комбинированная противовирусная терапия), значительно повысило эффективность лечения. Однако эта терапия, по-прежнему, была связана с риском осложнений во время лечения, особенно у больных циррозом печени, у которых эффективность лечения остается значимо более низкой, чем у больных на стадии гепатита.

В самые последние годы за рубежом появились новые препараты прямого противовирусного действия, поражающие вирус гепатита С на различных этапах его жизненного цикла, и прекращающие его размножение. Комбинации таких препаратов позволяют добиться высокой эффективности (близкой к 100%) при хорошей переносимости лечения и сокращении его длительности. В клинических исследованиях показана высокая эффективность ряда комбинаций, состоящих из 2-3 препаратов прямого противовирусного действия. Некоторые из этих комбинаций применимы только при 1 генотипе вируса, другие – при всех генотипах вируса. Важно, что безинтерфероновые схемы терапии высоко эффективны и на стадии цирроза печени. В сочетании с препаратами прямого противовирусного действия у части больных сохраняет свое значение назначение рибавирина. Препараты же интерферона-альфа, представлявшие до последнего времени основу противовирусной терапии хронического гепатита С и создававшиеся наибольшие проблемы переносимости лечения, уходят в прошлое.

Что такое 3D –терапия хронического гепатита С?

В апреле 2015 года в России зарегистрирована первая комбинация препаратов прямого противовирусного действия для безинтерфероновой терапии хронического гепатита С. Эта комбинации состоит из трех препаратов прямого (direct) действия, поэтому получила название 3D-терапия.

Данная схема лечения показана больным хроническим гепатитом С, в том числе на стадии компенсированного цирроза печени, но только для больных, имеющих инфекцию генотипом 1 вируса гепатита С, который наиболее часто встречается в России.

Клинические исследования, включавшие более 2000 пациентов в 25 странах мира, показали эффективность 95-100% в отношении достижения элиминации вируса в различных подгруппах больных. Такая высокая эффективность достигается как при 1b, так и при более «сложном» для лечения 1а генотипе, как на стадии гепатита, так и на стадии компенсированного цирроза печени, а также у больных, у которых ранее проводившаяся интерферон-содержащая противовирусная терапия была неэффективна, больных после трансплантации печени и больных, имеющих сочетанную инфекцию вирусом гепатита С и ВИЧ.

Лечение представляет собой прием внутрь 3 таблеток утром и 1 таблетки вечером. Длительность лечения составляет 12 недель, за исключением некоторых подгрупп больных циррозом печени, у которых лечение может быть продлено до 24 недель. У части больных к этой схеме терапии добавляется прием рибавирина.

Читайте также:
Бронхо-Ваксом детский и взрослый - инструкция по применению

Другие безинтерфероновые схемы терапии

До конца 2015 года ожидается регистрация еще ряда препаратов прямого противовирусного действия. Станут доступны другие безинтерфероновые схемы терапии, которые будут применимы у больных с генотипами 2 и 3, а также у больных с декомпенсацией цирроза печени.

Есть ли ограничения и недостатки применения безинтерфероновых схем терапии?

Таким образом, безинтерфероновые схемы терапии хронического гепатита С отличаются от содержащих интерфернон-альфа схем более высокими эффективностью и безопасностью, а также более короткой длительностью терапии и удобством применения.

С внедрением безинтерфероновых схем лечения получают шанс излечиться значительные по численности группы больных, у которых содержащая интерферона-альфа терапия имела противопоказания (это больные различными аутоиммунными заболеваниями, другой тяжелой сопутствующей патологией) или проводилась, но была неэффективной (эта группа содержит «трудных» для лечения пациентов, в том числе больных циррозом печени).

Применение безинтерфероноых схем лечения практически не имеет ограничений, за исключением случаев несовместимости препаратов прямого противовирусного действия с некоторыми лекарствами, принимаемыми пациентом по поводу другого заболевания, если эти лекарства нельзя заменить или временно отменить.

Важно также знать, что некоторые препараты прямого противовирусного действия выводятся из организма преимущественно почками и могут иметь ограничения в применении у больных с тяжелой почечной недостаточности, некоторые же – преимущественно печенью, что ограничивает их применение у больных с тяжелой печеночной недостаточностью.

Выбор оптимальной схемы терапии, оценку лекарственных взаимодействий, а также определение длительности лечения, целесообразности сочетания терапии с рибавирином определяет врач-гепатолог.

Что в будущем?

В будущем совершенствование терапии будет идти в направлении сокращения длительности лечения за счет повышения мощности противовирусного действия лекарств, а также в направлении создания препарата, который одинаково эффективен в отношении всех генотипов вируса, и разработки удобных для применения композиционных препаратов – одна таблетка будет содержать 2 или 3 препарата прямого действия. Достаточно будет приема одной таблетки в день в течение, по-видимому, 6-8 недель для полной элиминации вируса гепатита С.

Хроническая инфекция вируса гепатита С – первая хроническая инфекция в мире, искоренение которой реально возможно не с помощью вакцины (которой не существует), а с помощью эффективного лечения.

Лечение хронического активного гепатита С вирусной этиологии интерфероном в сочетании с рибавирином

ЗАМЕТКИ ИЗ ПРАКТИКИ А.С. Логинов, В.Д. Ткачев, С.Д. Шепелева
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии. Москва

Лечение хронического активного гепатита С вирусной этиологии до настоящего времени остается сложной задачей. Одной из причин этого выступает патогенетическая гетерогенность заболевания, связанная, главным образом, с наличием 6 основных генотипов и ряда подтипов вируса С, о чем нами упоминалось в предшествующей публикации [2]. Следует также отметить, что вирус гепатита С (HCV), в отличие от HBV, оказывает прямое цитопатическое действие на клетки-мишени [4]. С 1994 года в России была введена государственная регистрация случаев заражения HCV. За последние годы отмечен рост числа заболеваний хроническим гепатитом С до 7,6 на 100 тысяч населения. Согласно специально проведенным исследованиям Д.К. Львова с соавторами установлено, что в Центральной и северо-западной России преобладает наиболее патогенный генотип вируса С – 1b [10]. Практически, гепатит, вызванный HCV с генотипом 1b, не поддается монотерапии интерфероном [9]. В последние годы появились сообщения о более эффективной терапии больных хроническим гепатитом вирусной этиологии интерфероном в сочетании с ингибиторами обратной транскриптазы (ацикловир – зовиракс, рибавирин – виразол, ламивудин – эпивар, зидовудин – ретровир), а также ингибиторами протеазы (криксиван), расщепляющей вирусный белок [6, 8, 13]. Монотерапия рибавирином и при продолжительном лечении (12 мес.) оказалась малоэффективной [5]. Если оптимальный срок продолжительности лечения гепатита, вызванного HCV, интерфероном составляет 12-18 мес. [11], то, согласно рандомизированному исследованию Chemello L. с соавторами [14], при комбинированном лечении интерфероном и рибавирином продолжительность лечения может быть сокращена до 6 мес. Общепринятыми критериями для прекращения терапии является нормализация уровня аминотрансфераз и контролируемое с помощью ГЩР исчезновение из сыворотки РНК HCV [12]. Приводим наше наблюдение.

Больная С. 28 лет оперирована в 1991 г. по поводу гнойного аднексита (резекция правого яичника), проводились гемотрансфузии. В 1992 г. выполнена резекция 2-х метров тонкой кишки (острая кишечная непроходимость). В 1995 г. перенесла ОВГ А, после реконвалесценции оставалось умеренное повышение содержания билирубина. В апреле 1997 г. обнаружено повышение аминотрансфераз и наличие анти-HCV. При обследовании в гепатологическом центре г. Ростова произведена пункционная биопсия печени: хронический активный гепатит С – вирусной этиологии. Дополнительное обследование с помощью метода ПЦР позволило выявить у больной РНК HCV, генотип 1b. Больная направлена в ЦНИИГ для проведения противовирусной терапии.

Госпитализирована 24.11.97 г. При поступлении жалобы на тупые боли в правом подреберье, общую слабость. Объективно: состояние удовлетворительное. Склеры субиктеричны. Кожные покровы обычной окраски. Система дыхания и кровообращения без отклонений от нормы. Живот умеренно болезненный при пальпации в эпигастрии. Печень выступает из-под края реберной дуги по грудинно-ключичной линии на 3-4 см, несколько уплотнена. Селезенка не пальпируется. Со стороны других органов патологии не выявлено. Проведенное УЗИ органов брюшной полости выявило диффузное изменение паренхимы печени без признаков портальной гипертензии. Проведенная эзофагогастродуо-деноскопия позволила диагностировать умеренно выраженный хронический гастрит. Консультация гинеколога: хронический кольпит. Исследование крови: Нв 140 г/л; эр. 4,6; ЦП 0,92; лейкоциты 5,2; эозинофилы 2; п/я 2; с/я 58; лимфоциты 32; моноциты 6. Тромбоциты 276, СОЭ 6 мм. Протромбин 86%. Сахар 4,0 мг%. Общий билирубин 37 мкмоль/л (прямой 6,0), холестерин 4,4 мг%, щелочная фосфатаза 2,4 (N 2,2), АсАТ 0,42, АлАТ 0,58 (N 0,40), тимоловая проба 3,1, формоловая проба – отр, общий белок 78 г%, альбумины 52, глобулины 48, альфа1 – 5,2, альфа2 – 8,3, (бета – 10,9, гамма – 26,6. Маркеры вирусной инфекции: HBsAg (-), anti-HCV (+). Генотип 1b. lgM – 150 мг%, lgG – 1500 мг%, lgA – 210 мг%. РНК ПЦР HCV (+).

Читайте также:
Генферон Лайт (свечи и спрей) - инструкция по применению

Клинический диагноз: Хронический активный гепатит С – вирусной этиологии, генотип Ib, фаза репликации вируса. Хронический умеренно выраженный гастрит. Хронический кольпит. Частично резецированная тонкая кишка.

Результаты обследования больной в ЦНИИ гастроэнтерологии свидетельствовали о прямых показаниях к проведению более эффективной сочетанной противовирусной терапии интерфероном и рибавирином. Интрон А (интерферон – 2бета) назначался по 3 млн. ЕД 3 раза в неделю. Рибавирин – по 200 мг 3 раза в день, ежедневно. Через 2 месяца после проводимого лечения в отделении патологии печени ЦНИИГ отмечена нормализация аминотрансфераз, методом ПЦР выявлено исчезновение РНК HCV. Рекомендовано продолжить лечение в течение 6 мес. под контролем картины периферической крови и функциональных проб печени.

Повторная госпитализация в ЦНИИГ 14.4.98 г (через 6,5 мес.). На фоне проводимого лечения больная отметила значительное уменьшение общей слабости, ноющие боли в правом подреберье приняли эпизодический характер. Объективно: состояние удовлетворительное. Склеры субиктеричны. Кожные покровы обычной окраски. Система дыхания и кровообращения без отклонений от нормы. Живот мягкий, безболезненный при пальпации во всех отделах. Печень выступает из-под края реберной дуги по грудинно-ключичной линии на 1,5-2 см. Со стороны других органов патологии не выявлено. УЗИ: признаки диффузного поражения печени. Исследование крови: Нв 115 г/л; эр. 4,0; ЦП 0,85; лейкоциты 3,8; эозинофилы 4; п/я 4; с/я 54; лимфоциты 32; моноциты 6. Тромбоциты 120. СОЭ 13 мм. Протромбин 85%. Сахар 4,3. Общий билирубин 24,0 (прямой 4,0 мкмоль/л), холестерин 3,5, щелочная фосфотаза 1,9, АсАТ 33,7, АлАТ 26,0, тимоловая проба 3,4 (N до 5), общий белок 81 г%, альбумины 49,5, глобулины 50,0, (альфа1 – 3,8, альфа2 – 9,2, бета – 11,7, гамма – 25,6. HBsAg (-), anti-HCV (+), РНК ПЦР HCV (-).

В результате сочетанного лечения интроном А и рибавирином в течение 6,5 мес. получена ремиссия, стабильность которой предполагалось оценить через 6 месяцев. Рибавирин отменен. Лечение интроном А рекомендовано продолжить в течение последующих 6 месяцев. Контрольное исследование крови, проведенное 11.11.98 г, т.е. через 11 мес. показало: анти-HCV (+), РНК ПЦР HCV (-). Общий билирубин 41,0 мкмоль/л (прямой 10,0), холестерин 2,6, щелочная фосфатаза 0,96, АсАТ 40,0, АлАТ 37,0, тимоловая проба 5,7, формоловая проба – отр. Общий белок 92,0, альбумины 50,3, глобулины 49,7, (альфа1 – 5,6, альфа2 – 9,3, бета – 13,1, гамма – 21,0.

Приводим результаты морфологического исследования ткани печени до лечения (Рис. 1) и через 6,5 мес. после лечения (Рис. 2).

Рисунок 1
Инфильтрация портального тракта лимфоцитами, проникновение инфильтрата в дольку (до лечения). Окр. гематоксилин-эозин, х 300

Рисунок 2
Незначительно выраженная лимфоидноклеточная инфильтрация портального тракта, пограничная пластинка сохранена (после лечения). Окр. гематоксилин-эозин, х 300

В первой биопсии (1997 г, до лечения) наблюдалось поражение портальных трактов. Наряду с умеренно расширенными, склерозированными и умеренно инфильтрированными портальными трактами встречались значительно расширенные и существенно инфильтрированные. В одном из них инфильтрат имел вид лимфатического фолликула. На серийных срезах можно было проследить как один из умеренно расширенных и значительно инфильтрированных портальных трактов на последующих срезах был значительно расширен, обильно инфильтрирован лимфоидными клетками, имелась выраженная пролиферация дуктул. Пограничная пластинка в некоторых портальных трактах была разрушена проникающим на небольшую глубину в дольку инфильтратом. Несмотря на незначительную инфильтрацию портальных трактов, желчные протоки в них отсутствовали или эпителий их был фрагментарно дистрофически изменен. Внутридольковые лимфо-идно-клеточные инфильтраты были единичны, “растекание” инфильтрата наблюдалось только в одном из них. Ядра многих гепатоцитов содержали крупные вакуоли. Паренхима была представлена в основном, “светлыми” клетками.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Умеренно выраженный портальный, незначительно выраженный перипортальный и лобулярный гепатит С – вирусной этиологии.

Во второй биопсии, проведенной больной через год, в морфологической картине ткани печени отмечалось меньшее расширение портальных трактов, снижение интенсивности воспалительного инфильтрата, наряду с этим встречались расширенные, склерозированные, но неинфильтрированные портальные тракты. Не наблюдалось и разрушения пограничной пластинки. Желчные протоки не выявлялись только в некоторых портальных трактах. В одном незначительно инфильтрированном портальном тракте наблюдалась пролиферация дуктул. Внутридольковая инфильтрация отсутствовала. Вакуоли в ядрах наблюдались лишь в единичных гепатоцитах.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Умеренно выраженный портальный гепатит. Сравнение морфологической картины обоих биоптатов позволяет сделать заключение о снижении выраженности портального воспаления, исчезновении перипортальной и внутридольковой инфильтрации, вакуолизации ядер гепатоцитов.

Читайте также:
Тиреоидеа Композитум: инструкция по применению, цена, отзывы

Обнаружение РНК HCV с помощью ПЦР не является однозначным свидетельством экспрессии вирусного генома, поэтому исследованиям, направленным на определение вируса гепатита С в клетках печени человека придается особое значение. Существует мнение, согласно которому, определение вируса в ткани печени должно быть проведено после лечения гепатита, так как критерием эффективности терапии служит отсутствие инфекционного агента в печени [15]. Специально проведенное исследование в НИИ Вирусологии РАМН с помощью моноклональных антител (А.А. Кущ и соавторы) не обнаружило в ткани печени данной больной С-вирусного белка, что позволяет с большей уверенностью допускать возможность полной элиминации вируса С из организма больной и ее выздоровления.

В заключение отметим, что в представленном случае мы располагаем ближайшими результатами сочетанного лечения интроном А и рибавирином хронического активного гепатита С – вирусной этиологии, генотип 1b, свидетельствующими о достижении клинико-лабораторно-морфологической ремиссии.

Интерферон и рибавирин при лечении гепатита

Генетическое исследование позволяет прогнозировать успех терапии рибавирином и пегилированным интерфероном при хроническом вирусном гепатите С. Наряду с клиническими параметрами, фактором эффективности терапии является статус гена IL28В. Включает в себя анализ генетических маркеров, ассоциированных с уровнем вирусологического ответа на лечение.

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Буккальный (щечный) эпителий, венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Подготовки не требуется.

Общая информация об исследовании

Вирус гепатита С в основном передается через кровь. Им поражено около 3 % населения мира. Инфекция вызывает острый гепатит и характеризуется отсутствием достаточного иммунного ответа. В 50-80 % случаев он переходит в хроническую форму и приводит к циррозу печени и гепатоцеллюлярной карциноме.

Вирус гепатита С (HCV) подразделяется на шесть генотипов. Наиболее распространенная форма – HCV-1 (генотип 1) составляет около 75 % случаев заболевания.

В настоящее время в качестве противовирусной терапии гепатита С наиболее целесообразно сочетание двух препаратов – интерферона-альфа (PEG-интерферона) и рибавирина, что подтверждается международными исследованиями и клинической практикой.

Основной задачей противовирусной терапии является профилактика цирроза печени и гепатокарциномы. Курс лечения хронического вирусного гепатита С продолжается 16-72 недели. При таком длительном применении данных препаратов развивается ряд выраженных побочных эффектов, так что в некоторых случаях лечение приходится прекратить. Эффективность противовирусной терапии зависит от ряда факторов: генотипа вируса, исходной вирусной нагрузки, длительности инфицирования, обмена железа в организме, активности трансаминаз, избыточной массы тела, стеатоза печени, инсулинорезистентности, возраста, пола, алкогольной и наркотической зависимости, сопутствующих заболеваний, наличия выраженного фиброза.

Очевидно, что прогноз эффективности лечения, вероятности как устойчивого вирусологического ответа, так и побочных реакций противовирусных препаратов имеет для пациента большое значение. В последнее время оцениваются индивидуальные генетические факторы, по которым можно определить эффект от начальной или повторной противовирусной терапии. Это статус IL28B (лямбда или III тип интерферонов) – гена, который играет роль в сигнализации интерферонов. В предлагаемом исследовании проводится анализ двух значимых генетических маркеров (одиночных нуклеотидных полиморфизмов, SNP): rs12979860 C/T и rs8099917 T/G, расположенных в регуляторной области гена.

Генетический тест назначается преимущественно пациентам с первым генотипом вируса гепатита С, из которых лишь около 50 % отвечают на лечение.

Известно, что в зависимости от генотипа по генетическим маркерам гена IL28В возможно оценить как вероятность самопроизвольной элиминации вируса гепатита С и спонтанного разрешения инфекции, так и уровень ответа на терапию PEG-интерфероном и рибавирином.

Для SNP rs12979860 генотип C/C связан с двух-трехкратным повышением скорости формирования устойчивого вирусологического ответа (УВО, Sustained virological response – SVR) после терапии PEG-интерфероном-альфа и рибавирином, в то время как генотипы C/T и Т/Т характеризуются меньшей эффективностью ответа на лечение.

Для SNP rs8099917 генотип Т/Т связан с более высокой вероятностью устойчивого вирусологического ответа (УВО) после терапии PEG-интерфероном-альфа и рибавирином, в то время как генотипы T/G и G/G в меньшей степени отвечают на лечение и препятствуют достижению УВО.

Врачу для определения тактики лечения и прогноза, помимо основных характеристик болезни пациента, также необходимо учитывать его генотип по IL28B как критерий успеха проводимой терапии. Генетическое исследование, в зависимости от результата, может помочь избежать значительных материальных затрат на дорогостоящие препараты при их неэффективности и длительного лечения.

К сожалению, в настоящее время альтернативы данным препаратам не существует, но исследования продолжаются, так как известно, что для многих пациентов терапия неэффективна. Существует определенная надежда, что в скором будущем в России будут зарегистрированы препараты, не взаимодействующие с IL28B, которые позволят помочь большему количеству людей, страдающих гепатитом С.

Когда назначается исследование?

  • Перед началом терапии хронического гепатита С – чтобы спрогнозировать ответ на лечение.
  • При выборе тактики лечения хронического гепатита С.

Что означают результаты?

SNP по базе данных национального центра биотехнологической информации NCBI

IL28B g.39738787 C>T (регуляторная область гена)

IL28B g.39743165 T>G (регуляторная область гена)

Анализ побочных эффектов противовирусной терапии хронического гепатита С

Актуальность. Проблема этиотропного лечения хронического вирусного гепатита С (ХВГС), несмотря на большое количество исследований, по-прежнему остается актуальной и до конца не решена.

Читайте также:
Инфанрикс Гекса: инструкция по применению вакцины, цена, отзывы

Эффективность лечения по данным разных исследователей не превышает 46-51% у больных ХВГС с 1-м генотипом и 70-80% у больных ХВГС с не 1-м генотипом [2-4]. Так же ограничивают их применение высокая стоимость препаратов и большое количество побочных эффектов от проводимой терапии. Целью проведения этиотропной терапии ХВГС является подавление вирусной репликации, эрадикация вируса из организма и, соответственно, прекращение инфекционного процесса. Даже отсутствие вирусологического эффекта при специфической терапии приводит к замедлению прогрессирования заболевания, стабилизации или регрессии патологических изменений в печени, предупреждению формирования цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы, а также повышению качества жизни.

«Золотым стандартом» терапии ХВГС, является комбинация стандартного рекомбинантного α2 интерферона короткого действия и рибавирина, или комбинация пегилированного интерферона и рибавирина [1,4].

Оценку эффективности специфического лечения осуществляют на основании нескольких критериев: вирусологического (исчезновение рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса из сыворотки крови), биохимического (стойкая нормализация уровня ферментов печени) и морфологического (уменьшение индекса гистологической активности и стадии фиброза).

В целом около 5% больных [1,5] вынуждены отказаться от специфического противовирусного лечения в начале курса из-за многочисленных побочных эффектов, а 20% не доводят его до конца.

Побочные эффекты интерферона (ИФН) и рибавирина иногда вынуждают временно или постоянно снижать их дозы или отменять препараты. Некоторыми исследователями [5] показано, что для достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) необходимо получение не менее 2/3 дозы ИФН и рибавирина, поэтому эффективность комбинированной противовирусной терапии (КПВТ) напрямую зависит от наличия побочных эффектов и возможностью их коррекции.

Некоторые побочные эффекты не требуют медикаментозной терапии, так как носят легкий или среднетяжелый характер, другие – тяжелый и угрожающий жизни характер, при этом необходима специфическая коррекция. Как правило, после окончания терапии большинство побочных эффектов полностью исчезает без применения симптоматической терапии.

Проблема побочных эффектов на фоне проводимой КПВТ остается до конца не изученной, несмотря на проведенные многочисленные исследования.

Основными побочными явлениями, описанными в литературе, являются: гематологические изменения; гриппоподобный, диспепсический, неврологический и астеновегетативный синдромы; аутоиммунные поражения; снижение массы тела; выпадение волос; огрубение кожи; аллергические реакции различной степени выраженности; местная реакция в области введения интерферонов.

Таким образом, проблема побочного действия комбинированного противовирусного лечения ХВГС, его влияние на достижение УВО является актуальной в настоящее время.

Целью данного исследования было изучение побочных явлений КПВТ в зависимости от схемы лечения, сопутствующих заболеваний, влияние на достижение УВО. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи: оценить переносимость КПВТ пациентами с различными схемами терапии, выявить частоту побочных эффектов КПВТ и взаимосвязь их с достижением УВО.

Материалы и методы. В исследование были включены 50 пациентов с установленным диагнозом ХВГС, которые получали КПВТ. Диагноз был подтвержден согласно общепринятым методикам.

Из исследования исключались пациенты с микст-инфекцией (вирусный гепатит В, ВИЧ-инфекция) а так же наличием сопутствующей патологии печени (первичный билиарный цирроз, болезнь Вильсона-Коновалова, синдром Бадда-Киари, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит, дефицит альфа-1 антитрипсина) и предшествующего специфического противовирусного лечения по поводу ХВГС, больные с наличием любого из общепринятых противопоказаний для проведения КПВТ.

До начала терапии всем пациентам проводилось определение генотипа вируса гепатита С методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме «реального времени» (с чувствительностью использованных тест-систем Амплисенс) 50 копий/мл), ультразвуковое исследование печени, клинический и биохимический анализы крови. Определение степени фиброза печени производилось методом фиброэластометрии (Fibroscan FS-502, Echosens, Франция) с определением индекса фиброза по Metavir или с помощью биопсии печени по Менгини с определением индекса гистологической активности по Ishak.

Продолжительность лечения составила 48 недель для пациентов, инфицированных генотипом 1в вирусного гепатита С или при наличии у больного цирроза печени; 24 недели для пациентов, инфицированных генотипом 2 и 3а. Согласно рекомендациям по ведению пациентов с ХВГС, КПВП включала комбинацию стандартного (Интрон или Альтевир 3 млн МЕ 3 раза в неделю) или пегилированного (ПегИнтрон 120 мкг или Пегасис 180 мкг в неделю) ИФН и рибавирина в дозировке 800-1200 мг в зависимости от массы тела.

Устойчивый вирусологический ответ (УВО) определялся как отсутствие РНК вируса в сыворотке крови спустя 24 недели после окончания КПВТ. Больные находились под наблюдение в течение терапии на базе Воронежской областной клинической инфекционной больницы и поликлиник Воронежа. Все пациенты были разделены на 2 группы: получающие в составе КПВТ стандартные ИФН – 52,0% (26 человек) или пегилированные ИФН – 48,0% (24 человек). Пациенты были сопоставимы по возрасту и полу: средний возраст составил 40,3 ±10,4, количество мужчин – 57,1%, женщин 42,9%. Распределение по группам показано в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика пациентов в исследуемых группах

При анализе полученных результатов использовались описательные методы математической статистики с применением пакета программ Microsoft Excel 2010. Достоверность различий оценивалась методами непараметрической статистики, статистически значимыми считались различия результатов при р≤0,05.

Результаты. При анализе эпидемиологических данных выяснено, что в большинстве случаев (34% случаев) ХВГС выявлен случайно, без клинических проявлений. Одинаковое количество пациентов (по 8 человек – 19,2%) обследовались по поводу диспепсических жалоб и длительного повышения печеночных ферментов. У 30 % пациентов в анамнезе отмечались неоднократные операции или переливание крови; употребление внутривенных наркотиков – у 16% человек. Длительность заболевания до начала противовирусной терапии составила в 1 группе 3±1,4 лет, во 2 группе 5±3,4лет. Степень фиброза по Metavir в среднем составил в 1 группе 1±0,85 балла, во второй группе выше – 1,9±1,5 баллов.

Читайте также:
Свечи Генферон - инструкция по применению

Соотношение генотипов вируса гепатита С, определенных до начала КПВТ, показано в табл. 2.

Таблица 2. Соотношение генотипов вирусного гепатита С

Среди всех пациентов УВО определялся в большинстве случаев – 80,0%, при применении обоих видов терапии, но при этом достоверных различий между группами по этому признаку не выявлено. Эффективность терапии в 1 группе составила 75,1%, во 2 группе – 78,2%. Отсутствие вирусологического ответа в половине случаев связано с отменой препаратов из-за развития выраженных побочных эффектов (прогрессирование неврологической симптоматики с развитием энцефалопатии в 1 группе, длительная некупируемая лихорадка во 2 группе).

Частота побочных эффектов в общей выборке была достаточно высокой – 72,3% среди всех пациентов, при этом в 1 и 2 группе нежелательные явления встречались с одинаковой частотой (69,1% и 73% соответственно).

На протяжении всей терапии у большинства пациентов встречался астеновегетативный синдром в виде выраженной слабости, усталости, нарушения сна, при этом значительно чаще эти проявления отмечали пациенты 2 группы – принимающие пегилированные ИФН (30,7%), что в 2,1 раза чаще, чем во 1 группе (66,6%). Снижение настроения, появление раздражительности, неконтролируемой агрессии при опросе отмечали 23,0% пациентов 1 группы и 25,0% пациентов 2 группы. Данные жалобы чаще встречались на 24±2 неделе терапии. Описанная в литературе депрессия, индуцированная КПВТ, среди данной выборки не встречалась. Для выявления депрессии у всех пациентов применялся опросник Цунга в начале и при завершении КПВТ.

Гриппоподобный синдром, проявляющийся лихорадкой до 38±0,85?С, миалгией, артралгией, выявлен достоверно чаще в у пациентов 1 группы (38,4%), чем у 2 группы (30,1%). Длительность лихорадки составляла в среднем 14±2 недель, первый подъем температуры всегда сопровождал начало КПВТ. Лихорадка купировалась применением препаратов НПВС в стандартных дозировках.

Жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта в виде снижения аппетита, тошноты, периодической диареи, боли, вздутия в животе отмечались у 34,6% пациентов 1 группы, что в 2,08 раза чаще, чем во 2 группе (16,6%) .Желтуха на фоне КПВТ встречалась у 2 человек в каждой группе (по 8,3% и 7,6% соответственно).

Снижение веса в среднем на 10,5±5,1 кг, регистрируемое к концу КПВТ, встречалась в 2,3 раза чаще у пациентов 1 группы (19,2%) чем у пациентов среди пациентов 2 группы (8,3%).

Выпадение волос, жалобы на сухость кожи, зуд кожи регистрировались редко: в 1 группе у 2 человек (7,6%среди группы), во 2 группе чаще – у 3 человек(12,5%).

Обострение имеющихся сопутствующих соматических заболеваний встречались в обеих группах приблизительно с одинаковой частотой (30,1% и 27,6% соответственно). Чаще всего встречались обострения хронического панкреатита, язвенной болезни желудка, сахарного диабета.

Частота манифестации впервые выявленных соматических заболеваний на фоне проведения КПВТ имеет прямую корреляционную связь с используемыми препаратами, то есть значительно чаще выявляется при применении ИФН короткого действия, чем пролонгированных форм. При этом в 1 группе на фоне КПВТ манифестировали псориаз (7,6%), аутоиммунный тиреодит (15,3%). А во 2 группе выявлялись гипотиреоз и сахарный диабет (по 4,1% пациентов).

Гематологические осложнения встречались в обеих группах. Анемия, регистрируемая в виде снижения гемоглобина ниже 110г/л, встречалась чаще всего в середине терапии (24±3недели КПВТ). Во второй группе анемия выявлена достоверно чаще – в 2,4раза чаще (38,4%случаев), чем в 1 группе (16% случаев). Эритропоэтин для коррекции анемии применялся в 4 случаях (8%), у остальных коррекции анемии не требовалось.

Среди пациентов обеих групп при наличии анемии УВО встречается в 49,7% случаев, при отсутствии анемии достоверно реже (в 1,35 раз) – у 36,6% пациентов. Таким образом, наличие анемии, в сочетании с другими факторами можно считать предиктором эффективности КПВТ.

Напротив, частота тромбоцитопении на фоне КПВТ коррелировала с отсутствием УВО. Пациенты со снижением уровня тромбоцитов в 1,8 раз реже достигали УВО. Среди всех пациентов тромбоцитопения встречалась только у 8,0% пациентов, что реже, чем по литературным данным. В обеих группах частота данного побочного действия была одинаковой.

Выводы

1. Эффективность терапии с применением препаратов пегилированных или стандартных интерферонов оказалась сходной.

2. Гематологические нежелательные эффекты выявлены достоверно чаще при использовании пегилированных ИФН в составе противовирусной терапии.

3. Гриппоподобный на фоне КПВТ встречались достоверно чаще у пациентов, получающих стандартные ИФН.

4. Астеновегетативный синдром зарегистрирован чаще у пациентов на фоне терапии пегилированными ИФН.

5. Выявлена зависимость между достижением устойчивого вирусологического ответа и величиной снижения уровня гемоглобина.

Список использованных источников:

1. Беляева Н.М., Турьянов М.Х., Рабинович Э.З. Комбинированная терапия гепатита С рибавирином и альфа-интерфероном: Пособие для врачей. – М.: РМАПО. – 2002.

2. Громова Н.И. и Богомолов Б.П. Клиническая эффективность этиотропной терапии хронического вирусного гепатита С// Клин. мед. – 2003.-№1. – С.48.

3. Ивашкин В.Т. Комбинированное лечение хронического гепатита В// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. №5. С. 57-60.

4. Ferenci P., Fried M., Shiffman M. et al. Predicting sustained virological responses in chronic hepatitis C patients treated with peginterferon alfa-2a// J. Hepatol. – 2005. – Vol. 43. – P. 425–433.

Читайте также:
Протефлазид - инструкция по применению раствора, цены

5. Fried M.W. Side effects of therapy of hepatitis C and their management. Hepatology. 2002. – P.237-244

6. Князькина О.В., Каган Ю.Д., Скачков М.В. Микробиоценоз кишечника у больных хроническим вирусным гепатитом С и его лечение// Врач-аспирант, №3.4(52), 2012. – С.579-586.

7. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А. Неинвазивная диагностика стадии фиброза у пациентов с хроническими гепатитами В и С// Врач-аспирант, №2(45), 2011. – С. 21-27.

8. Попов С.С., Попов С.Ф. Динамика биохимических показателей гепато-билиарной системы рабочих основных цехов металлургического завода, инфицированных вирусами гемоконтактных гепатитов В и С// Врач-аспирант, №6(55), 2012. – С.55-61.

9. Рихсиева Г.М. Особенности клинико-иммунологических показателей детей, больных острыми вирусными гепатитами А и В, родившихся от матерей, злоупотребляющих алкоголем// Врач-аспирант, №4.4(47), 2011. – С. 675-681.

10. Рюмин А.М., Корочкина О.В., Соболевская О.Л. Закономерности естественного течения хронического гепатита В// Врач-аспирант, №4.1(53), 2012. – С. 214-223.

Интерферон и рибавирин при лечении гепатита

Комбинированная противовирусная терапия (ПВТ) хронического гепатита С пегелированным интерфероном альфа2а в сочетании с рибавирином приводит к стойкому вирусологическому ответу (СВО) в 50-90 % случаев [1, 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10].

Несмотря на высокую эффективность данного лечения, у части больных развиваются нежелательные явления (НЯ), снижающие качество их жизни, приверженность лечению и частоту достижения СВО [1, 3, 5, 8]. К НЯ, связанным с лечением рибавирином, относится лекарственно индуцированная анемия.

Механизм побочного действия рибавирина связан с проникновением его в эритроциты, где его концентрация может превышать сывороточную в 60 раз. В эритроцитах рибавирин фосфорилируется до трифосфата, что приводит к истощению запасов аденозинтрифосфата. Недостаток последнего сопровождается уменьшением защиты клеток от свободных радикалов и усилением уничтожения эритроцитов ретикулоэндотелиальной системой. В связи с этим рибавирин вызывает обратимую дозозависимую гемолитическую анемию у значительной части больных, что часто вынуждает снижать его дозу и отменять препарат [8].

Факторами риска развития рибавирин-индуцированной анемии являются исходно низкие показатели гемоглобина. Снижение дозы рибавирина в первые 12 недель ПВТ в связи с развитием анемии приводит к уменьшению частоты СВО и повышению риска рецидивирования виремии [3].

Для коррекции анемии может быть использован рекомбинантный эритропоэтин альфа, который активирует митоз и созревание эритроцитов из клеток-предшественников эритроцитарного ряда. По своему составу, биологическим и иммунологическим свойствам эритропоэтин альфа индентичен природному эритропоэтину человека. Введение препарата приводит к повышению уровня гемоглобина и гематокрита, улучшению кровоснабжения тканей и работы сердца. Однако применение эритропоэтина альфа как возможное решение проблемы анемии не всегда уместно, так как при назначении факторов роста следует учитывать их возможные нежелательные эффекты на сердечно-сосудистую систему и риск развития тромбоэмболических осложнений [8].

Цель исследования – сравнить частоту стойкого вирусологического ответа при снижении дозы рибавирина или использовании эритропоэтина в связи с развитием анемии во время проведения комбинированной противовирусной терапии пегелированным интерфероном альфа2а в сочетании с рибавирином у пациентов хроническим гепатитом С.

Материалы и методы исследования

1. Мужчины и женщины в возрасте старше 18 лет.

2. Серологические признаки хронического гепатита С (ИФА тест на антитела к HCV).

3. Обнаружение RNA HCV в сыворотке более 4000 копий RNA/мл.

4. Повышение активности АЛТ в сыворотке.

5. Отрицательный тест на беременность крови или мочи.

1. Беременные или кормящие женщины.

2. Прием противовирусных, противоопухолевых и иммуномодулирующих препаратов за 6 и менее месяцев до начала лечения.

3. Сопутствующий острый или хронический активный вирусный гепатит другой этиологии, ВИЧ инфекция.

4. Хроническое поражение печени, не обусловленное вирусом гепатита С (гемохроматоз, аутоиммунный гепатит, метаболические заболевания печени, эндогенные интоксикации).

5. Гепатоцеллюлярная карцинома.

6. Анамнез или симптомы кровотечений из варикозных вен пищевода или другие состояния, свидетельствующие о декомпенсации функций печени.

7. Число нейтрофилов менее 1,5∙109/л или тромбоцитов менее 90∙109/л.

8. Уровень креатинина в сыворотке, более чем в 1,5 раза превышающий верхнюю границу нормы.

9. Серьёзные психические заболевания, депрессии, прием антидепрессанотов, транквилизаторов, психолептиков, суицидальные попытки в анамнезе.

10. Тяжелые судорожные расстройства в анамнезе, прием противосудорожных препаратов.

11. Заболевания иммунной системы, хронические заболевания легких с функциональными нарушениями, тяжелые болезни сердца.

12. Заболевания щитовидной железы, повышение концентрации тиреотропного гормона, повышение титра антител к тиреоидной пероксидазе.

13. Тяжелая ретинопатия

14. Наркомания в течение года до включения в исследование.

15. Мужчины партнерши, которых беременны.

16. Уровень гемоглобина меньше 120 г/л у женщин или меньше 130 г/л у мужчин.

17. Любые больные с исходно повышенным риском анемии.

18. Больные с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярной патологией.

Наблюдались 45 пациентов в возрасте 27,84 ± 5,24 лет (19-52 лет), 26 мужчин (57,8 %) и 19 женщин (42,2 %) с диагнозом: хронический гепатит С, минимальной (23 чел., 51,1 %), умеренной (14 чел., 31,1 %), высокой (8 чел., 17,8 %) активности. Диагноз подтвержден обнаружением в сыворотке крови антител HCV, положительным тестом PCR-HCV-RNA. Выявлен 21 больной (46,7 %) с генотипом 1 и 24 – с генотипами 2 и 3 (53,3 %). Высокую вирусную нагрузку (VL) (больше 2000000 копий RNA/мл) имели 16 чел. (35,6 %) и невысокую (меньше 2000000 копий RNA/мл) – 29 чел. (64,4 %).

Читайте также:
Ронколейкин: инструкция по применению, цена и отзывы

Всем больным проводилась комбинированная противовирусная терапия (ПВТ), включающая пегелированный интерферон альфа2а в дозе 180 мкг один раз в неделю подкожно и рибавирин. Подбор дозы рибавирина осуществлялся в зависимости от массы тела и генотипа [1, 3, 7, 9]. Продолжительность лечения для пациентов с генотипом 2 и 3 составила 24 недели, для больных, инфицированных генотипом, 1-48 недель.

У 15 пациентов (33,3 %) (6 чел. с генотипом 1 (28,6 %) и 9 чел. с генотипами 2 и 3 (37,5 %)) во время лечения в связи с развитием анемии снижена доза рибавирина. Среднее снижение доз рибавирина составило 26,3 ± 2,1 % от исходной дозы, продолжительностью 12,3 ± 1,2 недели. У 9 больных (20,0 %) (4 чел. с генотипом 1 (19,0 %) и 5 чел. с генотипами 2 и 3 (20,8 %)) для коррекции возникшей анемии использовался эритропоэтин. Уменьшение дозы рибавирина или применение эритропоэтина последовало после 12-й недели терапии при снижении уровня гемоглобина ниже 100 г/л.

Изучение эффективности ПВТ проводилось на основании оценки биохимического и вирусологического ответов. Нормализация уровня АЛТ – биохимический ответ оценивался на 4, 12, 24, 36, 48-й неделе терапии и на 24-й неделе после окончания лечения. Отрицательный тест PCR-HCV-RNA – вирусологический ответ (ВО) анализировался на 12 (ранний – РВО: полный или частичный – снижение VL на 2lg), 24, 48-й неделе терапии и на 24-й неделе после финиширования лечения (стойкий – СВО).

Переносимость и безопасность изучаемой ПВТ оценивалась на основании жалоб, клинических симптомов, показателей периферической крови. Общий анализ крови контролировался на этапе скрининга, на 4, 12, 24, 36, 48-й неделе ПВТ, через 24-й недели после окончании ПВТ. Стартовое число лейкоцитов составило 6,71 ± 0,21∙109/л (4,2-9,8∙109/л), нейтрофилов – 3,28 ± 0,29∙109/л (1,8-7,3∙109/л), эритроцитов – 4,51 ± 0,12∙1012/л (3,61-5,96∙1012/л), гемоглобина – 146,11 ± 3,16 г/л (121,0-188,0 г/л), тромбоцитов – 238,41 ± 10,61∙109/л (118,11-348,31∙109/л).

Статистическая обработка полученных данных проводилась c использованием пакета прикладных программ «Microsoft Office» и Statistica 6,0 фирмы StatSoft Inc. (США). С целью анализа количественных данных проводилась оценка вида их распределения по критериям Колмогорова-Смирнова, Лиллефорса, Шапиро-Уилка. Нормальным считалось распределение признака, симметричное относительно своего среднего значения. При этом среднее значение, мода и медиана распределения признака совпадали. Приблизительно 68 % значений признака находилось в интервале M ± σ, 95 % – в интервале M ± 2σ, 99 % – в интервале M ± 3σ [4].

Описание количественных данных в зависимости от вида их распределения выполнялось с использованием модуля «Basic statistics/Tables». Параметрические методы применялись к количественным признакам, имеющим нормальное распределение. Непараметрические методы допускались к количественным признакам независимо от вида их распределения. Сравнение двух независимых групп выполнялось с использованием параметрического метода проверки статистических гипотез – t-критерия Стьюдента для независимых выборок и непараметрических методов проверки статистических гипотез – критерии Манна-Уитни, Колмогорова-Смирнова, Вальда-Вольфовица. В сравнении двух зависимых групп применялся параметрический метод – t-критерий для зависимых выборок и непараметрический метод – вычисление критерия Вилкоксона [4].

Для описания распределения качественных признаков использовался модуль «Nonparametrics/Distrib.» и подмодуль «Ordinal descriptive statistics». Вычисление абсолютных частот и процентов для одного качественного признака выполнялось путём построения таблиц частот и процентов в модуле «Basic statistics / Tables» и подмодуле «Frequency tables». Сравнение групп по качественному признаку реализовалось с помощью построения таблиц сопряженности и дальнейшим анализом на предмет проверки гипотезы о случайности распределения частот с использованием методов – χ2 по Пирсону, χ2 с поправкой Йетса, точный критерий Фишера. Критический уровень статистической значимости (р) принимался равным 0,05 [4].

Результаты исследования и их обсуждение

Нежелательным явлением комбинированной ПВТ оказалась рибавирин-индуцированная анемия. С четвертой недели лечения снижалось число эритроцитов до 4,03 ± 0,08∙10 12 /л, min – 2,75∙10 12 /л (p 12 /л, min – 2,83∙10 12 /л) (p 12 /л, min – 2,29∙10 12 /л (p > 0,05 c 12 нед.), уровень гемоглобина – 114,54 ± 3,1 г/л, min – 98,0 г/л (p > 0,05 c 12 нед.). Оказался 1 чел. (2,2 %) с уровнем гемоглобина ниже 100 г/л, 15 чел. (33,3 %) – ниже 110, но выше 100 г/л, у 7 чел. (15,6 %) – ниже 120, но выше 110 г/л, у 12 чел. (26,7 %) – ниже 130, но выше 120 г/л, у 10 чел. (22,2 %) – выше 130 г/л.

Дальнейшего прогрессирования анемии не произошло: 36-я неделя – эритроциты – 3,91 ± 0,18∙10 12 /л, min – 3,08∙10 12 /л, гемоглобин – 120,61 ± 4,43 г/л, min – 99,0 г/л (p > 0,05 с start, p 12 /л, min – 3,45∙10 12 /л, гемоглобин – 123,71 ± 7,41 г/л, min – 102,0 г/л (p > 0,05 с start, p 12 /л, min – 3,97∙10 12 /л) (p > 0,05) и уровень гемоглобина (139,72 ± 3,51 г/л, min – 117,0 г/л) (p 0,05).

Читайте также:
Иммунал: инструкция по применению капель и таблеток

6 из 11 пациентов с генотипом 1 (54,5 %), которым не снижалась доза рибавирина, дали СВО, что существенно не отличалось от числа ответивших больных с уменьшением дозы препарата – 3 из 6 чел. (50,0 %) (p > 0,05) и частоты СВО у больных, которым вводился эритропоэтин – 2 из 4 чел. (50,0 %). Подобная закономерность прослеживается и для пациентов, инфицированных генотипами 2 и 3. Так, СВО наблюдался у 9 из 10 чел. без снижения дозы рибавирина (90 %), у 7 из 9 чел. со снижением дозы препарата (77,8 %), у 4 из 5 пациентов, которым вводился эритропоэтин альфа (80,0 %). Несмотря на видимость большей частоты СВО в группе больных без снижения дозы рибавирина или использования эритропоэтина альфа (90,0 %), ввиду немногочисленности пациентов в группах, межгрупповая разница по СВО не достоверна (p > 0,05).

Выводы

1. Комбинированная противовирусная терапия хронического гепатита С пегелированным интерфероном альфа2а в сочетании с рибавирином приводит к формированию стойкой вирусологической ремиссии в 68,9 % случаев.

2. Пациенты, инфицированные HCV генотипом 1, через двадцать четыре недели после окончания лечения сохраняют авиремию в 52,4 % случаев.

3. Наиболее высокий процент стойкой вирусологической ремиссии (83,3 %) после проведения комбинированной противовирусной терапии пегелированным интерфероном альфа2а и рибавирином выявлен у больных, зараженных HCV генотипами 2 и 3.

4. К числу нежелательных явлений комбинированной противовирусной терапии пегелированным интерфероном альфа2а в сочетании с рибавирином относится клинически выраженная рибавирин-индуцированная анемия, возникающая в 53,3 % случаев и требующая коррекции.

5. В связи с развитием анемии при снижении уровня гемоглобина ниже 100 г/л на фоне комбинированной противовирусной терапии пегелированным интерфероном альфа2а и рибавирином возникает необходимость снижения доз рибавирина или применение эритропоэтина с целью улучшения показателей красной крови.

6. Снижение доз рибавирина после двенадцатой недели комбинированной противовирусной терапии пегелированным интерфероном альфа2а и рибавирином на 26,3 ± 2,1 % от исходной дозы, продолжительностью 12,3 ± 1,2 недели не оказывает влияние на частоту стойкой вирусологической ремиссии.

7. Применение эритропоэтина альфа, спустя двенадцать недель комбинированной противовирусной терапии пегелированным интерфероном альфа2а и рибавирином, не влияет на процент стойкого вирусологического ответа.

Рецензенты:

Крупина Н.Е., д.м.н., профессор кафедры нервных болезней и нейрохирургии ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, г. Екатеринбург;

Ольховиков А.И., д.м.н., профессор кафедры детских инфекционных болезней и клинической иммунологии ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России,
г. Екатеринбург.

Безинтерфероновая терапия гепатита С

В России зарегистрированы и начали широко применяться новые препараты прямого противовирусного действия ППД: Викейра Пак (Abbvie), Даклинза и Сунвепра (Bristol-Myeres Squibb) и Симепревир (Janssen), Софосбувир (Совальди, Janssen) и Нарлапревир (отечественный препарат, RPharm)

Появление новых препаратов прямого противовирусного действия – это возможность полной победы над гепатитом С. В клинических испытаниях и по данным клинической практики эффективность лечения этими препаратами составляет от 80 до 99%, а нежелательные явления – минимальные.

Препараты прямого противовирусного действия для лечения хронического вирусного гепатита С

Для назначения курса лечения необходимо обследование, а во время лечения контроль эффективности и безопасности лечения в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации по изучению печени.

По механизму действия все препараты представляют собой ингибиторы различных протеаз вируса: NS3, NS4, NS5A, NS5B. Разные сочетания препаратов позволяют получить выздоровление, с вероятностью в ряде случаев до 100%. Среди препаратов есть пангенотипические, то есть эффективные для всех генотипов, и препараты, действующие только на определенные генотипы вируса (1а, 1в, 2а/b, 3а/в).

СОФОСБУВИР – ингибитор NS5В – следует принимать в дозе 400 мг (1таблетка) один раз в сутки. Применяется только в комбинации с другими препаратами ППВД или с рибавирином и интерфероном.

Софосбувир выводится в основном (60%) почками с мочой, поэтому назначение его требует осторожности у пациентов с заболеваниями почек.

Софосбувир вступает в межлекарственные взаимодействия с многими препаратами, поэтому следует внимательно относиться сопутствующим заболеваниям и корректировать прием препаратов, назначенных для лечения этих заболеваний.

ЛЕДИПАСВИР – ингибитор NS5B – доступен в комбинации с софосбувиром(400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира). Доза для приема – 1 таблетка в день независимо от приема пищи.

Так как ледипасвир взаимодействует с другими лекарственными препаратами, следует соблюдать меры предосторожности с частым контролем функции почек. Кроме того, важно учитывать прием пациентами статинов и препаратов в схеме антиретровирусной терапии (ВИЧ).

ДАКЛАТАСВИР – ингибитор NS5А – применяется 1 таблетка 60 мг в день в комбинации с другими препаратами ППВД, в том числе с софосбувиром, или рибавирином с интерфероном. Многочисленные лекарственные взаимодействия даклатасвира требуют внимательного отношения при его назначении и соответствующего контроля при его применении.

ВИКЕЙРА ПАК – комплексный препарат, включающий 4 действующих вещества (ритонавир, усиливающий действие паритапревира, омбитасвир и дасабувир). Рекомендуемая доза 1 раз в суткиво время еды 2 таблетки ритонавира/паритапревира/омнитасвира, а также дасабувир 2 раза в сутки. При назначении следует учитывать многочисленные лекарственные взаимодействия, а также класс цирроза.

ВЕЛПАТАСВИР – ингибитор NS5А, 1 раз в день 100 мг. Эффективен для всех генотипов вируса. Препарат применяется в комбинации с софосбувиром и воксилапревиром – ВОСЕВИ. Показана его эффективность при перелечивании пациентов с неудачной терапией и формированием мутаций.

МАВИРЕТ – комбинация глекапревира с прибрентасвиром у пациентов с любым генотипом, рекомендован также для перелечивания, так как мутации не влияют на результат лечения.

Читайте также:
Превенар прививка - инструкция по применению, аналоги

СИМЕПРЕВИР – ингибитор NS3/4А – следует принимать одну капсулу 150 мг в сутки. Пациентам, принимающим симепривир, нужно с осторожностью лечиться другими препаратами, в частности антиретровирусными.

АСУНАПРЕВИР – ингибитор NS3/4A протеазы, применяется 100 мг 2 раза в день. Препарат назначается в комбинации с даклатасвиром, а также в схемах с рибавирином и интерфероном.

НАРЛАПРЕВИР – ингибитор NS3 протеазы (отечественный препарат), 200 мг 1 таблетка в день, применяется в комбинации с рибавирином и интерфероном, с обязательным включением в схему лечения ритонавира. Есть ряд ограничений при единовременном применении с другими лекарственными препаратам. Противопоказанием является цирроз печени класса В и С.

Схемы лечения препаратами прямого противовирусного действия хронического вирусного гепатита

Выбор наиболее эффективной схемы для пациента проводится врачом гепатологом обязательно с учетом степени поражения печени (есть ограничения при высоком классе цирроза), генотипа вируса и сопутствующих хронических заболеваний, так как большинство препаратов имеет выраженные межлекарственные взаимодействия. Иногда необходимо учитывать опыт предыдущего неудачного лечения препаратами интерферона, так как это повышает вероятность исходных мутаций устойчивости к препаратам у вируса, снижающую возможность выздоровления.

Длительность терапии зависит от степени поражения печени и наличия компенсированного или декомпенсированного цирроза. Стандартный курс – 12 недель, при циррозе может быть увеличен до 24 недель.

Возможно назначение дополнительно к схеме лечения рибавирина у пациентов с циррозом и с отрицательными прогностическими факторами ответа на лечение.

Для лечения пациентов с генотипом 1 (1а и 1в) существует 4 рекомендованные схемы препаратов прямого противовирусного действия:

Софосбувир+Ледипасвир

Софосбувир+Симепревир

Софосбувир+Даклатасвир

Софосбувир+Велпатасвир

Викейра Пак ( генотип 1в – 12 недель, генотип 1а – 24 недели).

Даклатосвир + Аунапревир – 24 недели

Для лечения пациентов с генотипом 2 и 3 существует две безинтерфероновые схемы, которые могут применяться также и при других генотипах – пангенотипические схемы.

Софосбувир+даклатасвир

Софосбувир +велпатасвир

Новые все более эффективные и безопасные препараты прямого противовирусного действия вводятся в клиническую практику постоянно. Информация о них регулярно появляется на нашем сайте.

Лечение новыми препаратами. Мнение специалиста

Кажущаяся простота и доступность лечения новыми препаратами, к сожалению, приводит к самолечению.

Лечение назначают продавцы препаратов по телефону и скайпу, без учета сопутствующих заболеваний, что может проявиться в побочных действиях, иногда смертельно опасных.

Неправильно подобранные схемы лечения и отсутствие правильного контроля безопасности во время лечения – основная причина неудач, связанных с генетическими изменениями вируса и формированием устойчивости вируса к препаратам

Препараты этиотропной терапии вирусного гепатита С

Статья опубликована в ” Омской медицинской газете” №3 (195) февраль 2003 г.

ЗАО “Биомедсервис” – омский поставщик современных иммуномодуляторов, бактерийных и биопрепаратов.
В данной публикации вниманию врачей представлена информация о препаратах, применяемых для этиотропной терапии вирусного гепатита С. Лекарственные средства для лечения данного заболевания являются одним из приоритетных направлений деятельности фирмы.

Инфекция, вызванная вирусом гепатита С, является основной причиной хронического гепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Инфицирование вирусом гепатита С и формирование хронического гепатита С в большинстве случаев происходят мягко и незаметно для самого больного, но постепенно неуклонно прогрессируют и со временем неизбежно приводят к развитию цирроза или рака печени.

В России имеет место резкое усиление распространенности гепатита С. Значительный рост показателей заболеваемости острым гепатитом, частое поражение лиц молодого возраста, высокий уровень хронизации определяют важность его своевременной диагностики и правильного лечения данного заболевания.

Выбор препаратов для лечения гепатита С ограничен. Стандартная монотерапия интерфероном-альфа, широко практиковавшаяся в предшествующие годы, приводит к устойчивому ответу только у 10-20% пациентов. Улучшение результатов лечения происходит при комбинации интерферона-альфа и рибавирина. Поиск более эффективных препаратов, и, что особенно важно, их комбинаций усиливающих эффекты разделено применяемых препаратов, продолжается. По аналогии с ВИЧ-инфекцией стала очевидной необходимость при лечении гепатита С использования нескольких препаратов, способных воздействовать как на различные звенья собственно репликации вируса, так и на иммунную систему в целом. При этом большинство исследователей признают, что базисный компонент такого лечения – это aльфа-интерферон.

Россия занимает далеко не последнее место в ряду стран, успешно занимающихся поиском новых препаратов и схем лечения хронического гепатита С. Именно в нашей стране разработаны оригинальные подходы в лечении вирусных гепатитов с использованием новых, не имеющих зарубежных аналогов, препаратов (Глутоксим, проходящие клинические испытания Панавир и Ферровир), новых форм введения интерферона (например, интерфероны в свечах – Виферон, Кипферон, Суппозитоферон и первый в мире пероральный интерферон – Реаферон-ЕС-Липинт), доказана возможность использования индукторов интерферона (Амиксин, Неовир,Циклоферон) и современных иммуномодуляторов (Ронколейкин, Имунофан,Беталейкин, Гепон и др.) в комплексном лечении больных хроническим гепатитом С.
Используемые в России препараты способны в большинстве случаев обеспечить улучшение клинического состояния, нормализацию биохимических показателей и даже освобождение организма от вируса гепатита С. Наличие в России широкого перечня препаратов разной ценовой категории позволяет проводить лечение с достаточно высокой эффективностью пациентам с различным уровнем доходов. В этом плане следует особо подчеркнуть важность наличия отечественных препаратов, т.к. стоимость зарубежных схем лечения с использованием импортных препаратов составляет не менее 10 тыс. долларов за минимальный 6-месячный курс. Такое лечение в условиях реалий сегодняшнего дня, когда практически все больные вирусными гепатитами для полноценного лечения вынуждены использовать личные средства, абсолютному большинству из них оказалась бы недоступным.

Читайте также:
Секстафаг - инструкция по применению раствора

Ниже приведен перечень препаратов, котрые используются в России для лечения хронического вирусного гепатита С (для лечения хронического гепатита В большинство их них также применяется, но имеются некоторые отличия в их комбинации и в продолжительности лечения).
Надеемся, что данная информация будет полезна врачам-инфекционистам, гепатологам, гастроэнтерологам, всем тем, в чей практике встречаются больные вирусными гепатитами.

Специфические противовирусные препараты:
1. Рибавирин, выпускается под торговыми названиямиРибамидил, Веро-рибавирин, Рибавирин-медуна, Ребетол. Назначается перорально по 1000-1200 мг в сутки обязательно в комбинации с препаратами альфа-интерферона в течение 6-12 месяцев.
2. Ремантадин. Может быть использован как замена рибавирину (по экономическим обстоятельствам) в дозировке 400 мг в сутки в комбинации с препаратами интерферона.
3. Ламивудин (Зеффикс). Допускается использование при непереносимости рибавирина в дозе 300 мг в сутки в комбинации с ремантадином и препаратами альфа-интерферона.

Препараты альфа-интерферона:
1. Рекомбинантный интерферон альфа для внутримышечных инъекций (торговые названия Реаферон-ЕС,Интрон-А, Роферон, Реальдирон, Интераль). Назначается в комбинации с рибавирином в дозе 3-5 млн. МЕ 3 раза в неделю в течение 6-12 месяцев.
2. Рекомбинантный интерферон альфа в ректальных свечах (Виферон). Используется как альтернатива инъекционным препаратам альфа-интерферона при их плохой переносимости и невозможности выполнения инъекций. Курс лечения составляет 6-12 месяцев.
3. Пролонгированные (пегелированные) формы интерферона (Пегинтрон, Пегасис). Препараты самого последнего поколения. Назначаются 1 раз в неделю в комбинации с рибавирином в течение 6-12 месяцев. “Золотой стандарт” терапии хронического гепатита С в США. Выделяются высокой ценой (в зависимости от дозы от 8 до 12 тыс. руб. за один флакон).

Препараты глицирризиновой кислоты
1. Виусид. Назначается по1-2 пакета в день в два приема в течение первых 14-21 дня, далее по 1 пакету в день длительно. Препарат усиливает терапевтические и устраняет токсические эффекты базовой противовирусной терапии.
2. Фосфоглив. Назначается по 6-12 капсул в сутки 30-дневынми курсами как средство усиливающей противовирусную активность базовых препаратов (альфа-интерферона и рибавирина)

Индукторы интерферона
1. Амиксин. Первые два дня принимают по 1 табл. (0,125 г) в день, затем по 1 табл. через 48 часов 36 дней; далее по 1 табл. в неделю в зависимости от результатов биохимических, иммунологических, морфологических анализов, отражающих степень активности процесса, в течение 10-20 недель.
2.Неовир.Назначается по внутримышечно по 250 мг (содержимое 1 ампулы) три раза в неделю в течение 6 месяцев.
3. Циклоферон в ампулах. Взрослым назначается по 400 мг (2 ампулы) один раз в неделю в течение 6 месяцев. Детям вводят 6-10 мг/кг массы тела на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 день курса лечения и далее один раз в пять дней на срок до шести месяцев (курсовая доза 7,0 г).
4. Циклоферон в табл. по 150 мг. Назначают по четыре таблетки на прием на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 18, 20, 23 сутки лечения и далее по один раз в пять дней в течение двух с половиной (курс 15,0 г. или 100 таблеток). Данный курс лечения повторяют два-три раза с интервалом между курсами в один месяц.

Иммуномодуляторы разных групп
1. Глутоксим. Назначается в комбинации с интерфероном и противовирусными препаратами внутримышечно или внутривенно 1%-2 мл ежедневно в течение 1 мес., затем 3%-1 мл 3 раза в неделю в течение 2 месяцев. Препарат усиливает терапевтические и устраняет токсические эффекты базовой противовирусной терапии.
2. Ронколейкин. Назначается в монотерапии внутривенно капельно по 500 тыс. МЕ 3 раза в неделю, на курс 20 введений.
3. Имунофан. Назначается как антиоксидант и иммунокоррегирующее средство в составе комплексной терапии 1 раз через 3-е суток в количестве 8-10 инъекций, с повторением курса через 4 – 6 месяцев.

4. Беталейкин. Имеется сообщение о том, что монотерапия курсом 10 нг/кг/сут в количестве 10 инъекций через день ведет к стабильной вирусулогической ремиссии у 75% больных хроническим вирусным гепатитом С (независимо от генотипа вируса).

5. Гепон. Применение в монотерапии по 1мг 2 раза в день перорально в течение 30 дней способно привести к клинической и биохимической ремисии и существенно снизить вирусную нагрузку.


Пепараты урсодезоксихолевой кислоты

1. Урсосан, Урсофальк. Назначается как обязательный компонент комплексной терапии по 2 капсулы 1 раз в день в течение 3-6 месяцев

Все названные препараты имеются в постоянном ассортименте ЗАО “Биомедсервис”. Подробную информацию о данных препаратах, ценах, особенностях их комбинированного применения специалисты могут получить в ЗАО “Биомедсервис”, г.Омск, ул. Декабристов ,45, тел. 220-240, 53-99-14.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: