Зомета: инструкция, отзывы больных и врачей о препарате

Зомета : инструкция по применению

Состав

действующее вещество: zoledronic acid;

5 мл концентрата содержат 4 мг кислоты золедроновой безводной, что соответствует 4,264 мг кислоты золедроновой моногидрата;

1 мл концентрата содержит 0,8 мг кислоты золедроновой безводной;

вспомогательные вещества: маннит (E 421), натрия, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакологическая группа

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ М05В А08.

Фармакологические свойства

Золендроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, специфическим образом действуют на костную ткань. Она является одним из крупнейших среди известных на сегодня ингибиторов остеокластов костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатов на кости базируется на их высокой родства с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибирования остеокластов активности, на сегодня не выяснен. Исследования на животных установили, что Зометы ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости полученные после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические характеристики не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации препарата быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее происходит быстрое уменьшение концентрации на 10% пикового значения после 4:00 и на

Показания

  • Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного ствола, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.
  • Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоты), других бисфосфонатов или любых вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства.

Беременность или кормление грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Во время клинических исследований одновременно с Зометой ® часто назначали другие лекарственные средства – противоопухолевые препараты, диуретики, антибиотики, анальгетики. Каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечалось.

По данным, полученным в ходе исследований in vitro , Зометы существенно не связывается с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут проявлять аддитивный влияние, вследствие чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем нужно. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку они могут проявлять аддитивный влияние, в результате чего может возникнуть гипокальциемия. Следует соблюдать осторожность при назначении Зометы ® и других потенциально нефротоксических препаратов. Следует также иметь в виду возможность развития гипомагниемии время лечения.

У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонатов в сочетании с талидомидом клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Сообщалось о остеонекрозе челюсти у пациентов, получающих одновременное лечение Зометой ® и антиангиогенная (уменьшают кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

Особенности применения

общие

Перед введением Зометы ® следует убедиться в достаточном гидратации всех пациентов, включая пациентов с легкой и умеренной нарушением функции почек.

Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

Стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, нужно тщательно проверить после начала терапии Зометой ® . Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, может быть необходима кратковременная корректирующая терапия.

Нелеченых пациентов с гиперкальциемией обычно имеют некоторые нарушения функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.

Зомета ® содержит ту же действующее вещество, что и Акласта ® (Зометы). Пациенты, получающие терапию Зометой ® , не должны одновременно принимать другие препараты, содержащие Зометы.

Пациенты, получающие терапию Зометой ® , также не должны применять любые другие бисфосфонаты.

Нарушение функции почек

При решении вопроса о применении Зометы ® больным с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует оценить состояние больного и сделать вывод о том, преобладает потенциальная польза от лечения над возможным риском.

При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости с целью предотвращения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, следует учитывать, что эффект от применения препарата проявляется через 2-3 месяца.

Были сообщения о почечных дисфункций, связанных с применением бисфосфонатов. Факторы, которые увеличивают возможность нарушения функции почек, включают дегидратацию, ранее существующее нарушение функции почек, многократные циклы Зометы ® или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткий срок, чем было рекомендовано. Хотя при введении Зометы ® в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин риск уменьшается, ухудшение функции почек возможно. Случаи ухудшения функции почек, прогрессирование до почечной недостаточности и необходимости в диализе наблюдались у пациентов после введения начальной дозы или однократной дозы золедроновой кислоты 4 мг.

Повышение уровня креатинина в сыворотке наблюдается также у некоторых пациентов, постоянно принимающих препарат в рекомендуемых дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, хотя это происходит довольно редко.

Перед приемом каждой дозы Зометы ® у пациентов необходимо оценивать уровень креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости и женщинам с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузе при лечении ингибиторами ароматазы (AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костей при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются более низкие дозы Зометы ® (см . таблицу в разделе «Способ применения и дозы»). Пациентам, у которых наблюдается ухудшение функции почек во время лечения, прием препарата можно восстанавливать только тогда, когда уровень креатинина вернется к исходному значению в пределах 10% исходной величины. При возобновлении терапии препарат Зомета ® применяют в той же дозе, как и к временному прекращению.

За возможного влияния бисфосфонатов, в том числе Зометы ® , на функцию почек, в связи с отсутствием развернутых данных по клинической безопасности по пациентов с тяжелой почечной недостаточностью креатинин сыворотки ≥ 400 мкмоль / л, или ≥ 4,5 мг / дл, для пациентов с гиперкальциемией, что индуцированная опухолью, и креатинин сыворотки ≥ 265 мкмоль / л, или ≥ 3 мг / дл, для пациентов с метастазами в кости и у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузе при лечении ингибиторами ароматазы (AIs) для предотвращения потери массы костной т Анина и переломов костей соответственно) и лишь ограниченными фармакокинетическими данными по пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Побочные реакции препарата, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, поэтому необходима осторожность при управлении автотранспортом или работы с механизмами в период применения Зометы ® .

Способ применения и дозы

Зометы ® вводят только врачи, имеющие опыт введения бисфосфонатов.

Перед введением 5 мл концентрата Зометы ® , содержащий 4 мг золедроновой кислоты, разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Готовый раствор Зометы ® для инфузий вводят в виде однократной инфузии в течение не менее 15 мин.

Читайте также:
Фелоран: инструкция по применению, аналоги, отзывы

Концентрат Зометы ® нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащие кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде однократной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза золедроновой кислоты составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3-4 недели.

Пациентам также необходимо ежедневное назначение препаратов кальция внутрь в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

Решение о лечении пациентов с метастатическим поражением костей для профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани должен учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2-3 месяца.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые и пациенты пожилого возраста

При применении препарата в связи с гиперкальциемией (содержание кальция в сыворотке крови с корректировкой на альбумин ≥ 12,0 мг / дл, или 3,0 ммоль / л) рекомендуется однократное введение 4 мг золедроновой кислоты.

Нарушение функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, возможно после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови> 400 мкмоль / л, или> 4,5 мг / дл, отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови 265 мкмоль / л, или ≥ 3 мг / дл, не проводились.

Пациентам с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии (клиренс креатинина 30-60 мл / мин), рекомендуются следующие дозы:

Зомета : инструкция по применению

  • Лекарственная форма •
  • Состав •
  • Описание •
  • Фармакотерапевтическая группа •
  • Фармакологические свойства •
  • Показания к применению •
  • Способ применения и дозы •
  • Побочные действия •
  • Противопоказания •
  • Лекарственные взаимодействия •
  • Особые указания •
  • Передозировка •
  • Форма выпуска и упаковка •
  • Условия хранения •
  • Срок хранения •
  • Условия отпуска из аптек •
  • Производитель •

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 4 мг/5 мл

Состав

1 флакон содержат

активное вещество – кислота золедроновая безводная 4 мг,

вспомогательные вещества: маннитол, натрия цитрат, вода для инъекций, азот.

Описание

Прозрачный бесцветный раствор

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения заболеваний костей. Препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Золедроновая кислота.

Код АТХ М05ВА08

Фармакологические свойства

Значения фармакокинетических показателей золедроновой кислоты не зависят от дозы. Золедроновая кислота in vitro не ингибирует фермент Р450 и не подвергается биотрансформации. Золедроновая кислота выделяется в неизмененном виде через почки. Состояние функции печени существенно не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

После начала инфузии золедроновой кислоты концентрации препарата в плазме быстро возрастают, достигая пика к концу инфузионного периода, после чего происходит быстрое уменьшение концентрации до

Показания к применению

– гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью (при концентрации кальция в сыворотке крови с коррекцией по уровню альбумина ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л)

– профилактика симптомов, связанных с патологией костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после хирургических вмешательств на костях и лучевой терапии, опухоль-индуцированная гиперкальциемия), у пациентов со злокачественными новообразованиями, сопровождающимися метастазами в кости

– адъювантная терапия гормонозависимого рецептор-положительного рака молочной железы на ранней стадии у женщин в пременопаузный период совместно с гормональной терапией, включая агонистов гонадотропин-рилизинг гормона

– профилактика переломов и резорбции костной ткани у женщин в постменопаузный период с раком молочной железы на ранней стадии, получающих терапию ингибиторами ароматазы

Способ применения и дозы

Лечение гиперкальциемии, связанной со злокачественной опухолью

Взрослые и пациенты пожилого возраста

При гиперкальциемии (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина > 12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг разведенного раствором для инфузии (100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствор глюкозы), который назначается в виде одноразовой не менее 15-минутной внутривенной инфузии.

До введения препарата Зомета® следует оценить степень гидратации пациента. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента.

Профилактика симптомов, связанных с патологией костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после хирургических вмешательств на костях и лучевой терапии, опухоль-индуцированная гиперкальциемия), у пациентов со злокачественными новообразованиями, сопровождающимися метастазами в кости

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза – 4 мг препарата Зомета®. Концентрат должен быть разведен в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Назначается в виде не менее 15-минутной внутривенной инфузии каждые 3-4 недели.

Пациенты также должны принимать ежедневно какой-либо препарат кальция в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина Д.

Адъювантная терапия гормонозависимого рецептор-положительного рака молочной железы на ранней стадии (РРМЖ) у женщин в пременопаузный период совместно с гормональной терапией, включая агонистов гонадотропин-рилизинг гормона

Рекомендуемая доза – 4 мг препарата Зомета® в виде внутривенной инфузии каждые 6 месяцев.

Пациенты также должны принимать ежедневно какой-либо препарат кальция в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина Д.

Профилактика переломов и резорбции костной ткани у женщин в постменопаузный период с раком молочной железы на ранней стадии, получающих терапию ингибиторами ароматазы

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза – 4 мг препарата Зомета® каждые 6 месяцев. Концентрат должен быть разведен в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Назначается в виде не менее 15-минутной внутривенной инфузии.

Пациенты также должны принимать ежедневно какой-либо препарат кальция в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина Д.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Почечная недостаточность при гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью

Лечение препаратом Зомета® гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью, у пациентов с выраженной почечной недостаточностью следует назначать только после оценки риска и пользы данного лечения. Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с гиперкальциемией, вызванной злокачественной опухолью, у которых уровень креатинина в сыворотке 60

* Дозы расчитаны на основании целевой AUC, составляющей 0,66 (мг · ч/л) (клиренс креатинина = 75 мл/мин). Предпологается, что сниженные дозы с почечной недостаточностью обеспечат достижение тех же значений AUC, что и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы препарата Зомета®. При нарушении функции почек лечение следует отменить. В клинических исследованиях нарушение функции почек было определено следующим образом:

– для пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина в сыворотке ( 1,4 мг/дл) – увеличение показателя на 1 мг/дл.

В клинических исследованиях терапию препаратом Зомета® возобновляли после возвращения уровня креатинина к значению в пределах 10% от начальной величины. Терапию препаратом следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания лечения.

Инструкции по приготовлению уменьшенных доз препарата Зомета®

Возьмите соответствующий объем необходимого жидкого концентрата:

4,4 мл – для дозы 3,5 мг

Читайте также:
Алфлутоп - инструкция по применению, уколы и гель Алфлутоп

4,1 мл – для дозы 3,3 мг

3,8 мл – для дозы 3,0 мг

Набранное количество концентрата необходимо развести в 100 мл стерильного 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Готовый раствор для инфузии следует вводить в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 минут.

Перед применением охлажденного раствора необходимо предварительно отстоять его до достижения комнатной температуры.

Побочные действия

Очень часто (≥1/10)

Противопоказания

– повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата

– тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина

Лекарственные взаимодействия

В клинических исследованиях препарат Зомета® применялся параллельно с противоопухолевыми препаратами, диуретиками (за исключением петлевых диуретиков), антибиотиками и анальгетиками. Не было выявлено клинически значимых взаимодействий препарата. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении бисфосфонатов, таких как препарат Зомета®, параллельно с аминогликозидами, кальцитонином или петлевыми диуретиками, поскольку одновременное применение препаратов может приводить к более длительному, чем необходимо, снижению уровня кальция в сыворотке. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Зомета® и других потенциально нефротоксичных препаратов. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Зомета® и антиангиогенных препаратов, т.к. при одновременном применении этих препаратов у пациентов наблюдалось увеличение частоты остеонекроза челюсти.

При совместном применении с талидомидом коррекция дозы препарата Зомета® не требуется, за исключением пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности до начала лечения. Одновременное назначение талидомида (100 или 200 мг в сутки) с препаратом Зомета® не оказывает значительного влияния на фармакокинетику золедроновой кислоты и клиренс креатинина у пациентов с множественной миеломой.

Особые указания

Перед введением препарата Зомета® следует убедиться в достаточной гидратации пациентов, включая пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек. Следует избегать чрезмерной гидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

Стандартные метаболические параметры, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция в сыворотке крови с коррекцией по уровню альбумина, фосфата и магния, а также креатинина в сыворотке должны быть тщательно проверены после начала терапии препаратом Зомета®. При гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может быть необходима кратковременная дополнительная терапия. Пациенты с гиперкальциемией, которые не получали лечение, имеют некоторую степень нарушения функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.

Поскольку препарат Зомета® содержит тоже действующее вещество (золедроновая кислота), что и препарат Акласта®, не рекомендуется назначать препарат Акласта® пациентам, которые получают лечение препаратом Зомета®. Пациенты, получающие терапию препаратом Зомета®, также не должны применять другие бисфосфонаты одновременно. Безопасность и эффективность применения препарата Зомета® у взрослых пациентов с тяжелой формой незавершённого остеогенеза не установлены.

В ходе клинических исследований препарата Зомета® не было случаев развития бронхоспазма. Сообщалось о бронхоспазме у пациентов с астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, получающих бисфосфонаты.

Пациенты с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, и признаками ухудшения функции почек должны быть тщательно обследованы до оценки врачом потенциальной пользы от лечения над возможным риском.

При принятии решения о терапии пациентов с метастазами в кости для предотвращения симптомов, связанных с поражением костной ткани, следует учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2-3 месяца.

Имели место сообщения об ухудшении почечной функции при применении бисфосфонатов. Факторы, увеличивающие возможность нарушения почечной функции, включают дегидратацию, ранее существующее нарушение функции почек, многократные циклы препарата Зомета® или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных средств или проведение инфузии в более короткое время, чем в настоящее время рекомендуется. Хотя при введении препарата Зомета® в дозе 4 мг в течение не менее 15 минут риск уменьшается, ухудшение функции почек возможно. Сообщалось об ухудшении почечной функции, прогрессировании до почечной недостаточности и диализа у пациентов после введения начальной или однократной дозы препарата Зомета®. Повышение уровня креатинина в сыворотке наблюдается также у некоторых пациентов, постоянно принимающих препарат в рекомендованных дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с поражением костной ткани, хотя это происходит довольно редко.

Перед введением каждой дозы препарата Зомета® необходимо оценивать у пациентов уровни креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с незначительным или умеренным нарушением функции почек, за исключением пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, рекомендуются более низкие дозы препарата Зомета®. У пациентов с признаками ухудшения почечной функции во время лечения, прием препарата можно возобновлять только тогда, когда уровень креатинина вернется к значению в пределах 10 % от исходной величины.

Не рекомендуется применение препарата Зомета® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (в клинических исследованиях соответствовало уровню креатинина в сыворотке ≥ 400 мкмоль/л или ≥ 4,5 мг/дл для пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, и креатинину сыворотки ≥ 265 мкмоль/л или ≥ 3 мг/дл для остальных пациентов соответственно; в фармакокинетических исследованиях соответствовало клиренсу креатинина

Передозировка

Существуют ограниченные клинические данные об острой интоксикации при передозировке препарата Зомета®.

Симптомы: пациенты, получающие дозы препарата, превышающие рекомендованные, должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку сообщалось о нарушении функции почек (включая почечную недостаточность) и нарушениях уровней электролитов сыворотки (включая кальций, фосфор и магний).

Лечение: клинически значимую гипокальциемию можно нейтрализовать инфузией глюконата кальция.

Форма выпуска и упаковка

По 5 мл препарата помещают во флаконы из прозрачного пластика, укупоренные серыми резиновыми пробками и обкатанные алюминиевыми колпачками с пластиковыми крышечками.

Флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

Не следует использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Зомета – инструкция по применению

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Торговое наименование препарата

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

раствор для инфузий

Состав

100 мл раствора (1 флакон) содержат:

активное вещество: золедроновая кислота безводная 4 мг (эквивалентно: золедроновая кислота моногидрат 4.264 мг);

вспомогательные вещества: маннитол 5100 мг, натрия цитрата дигидрат 24 мг, вода для инъекций до 100 мл.

Описание

Фармакотерапевтическая группа

ингибитор костной резорбции, бисфосфонат

Код АТХ

Фармакодинамика:

Золедроновая кислота относится к высоко эффективным бисфосфонатам избирательно действующим на костную ткань. Препарат подавляет резорбцию костной ткани воздействуя на остеокласты. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм обеспечивающий ингибирование активности остеокластов до сих пор остается невыясненным.

Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование минерализацию и механические свойства кости.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию кости золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами обеспечивающими эффективность препарата при метастазах в костях. In vivo: ингибирует резорбцию костной ткани остеокластами изменяет микросреду костного мозга приводит к снижению роста опухолевых клеток; проявляет антиангиогенную активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается в том числе выраженным снижением болевых ощущений.

In vitro: ингибирует пролиферацию остеобластов проявляет прямую цитостатическую и проапоптотическую активность синергичный цитостатический эффект с противоопухлевыми препаратами; анти-адгезивную и анти-инвазивную активность.

Золедроновая кислота подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и животных и оказывает антиангиогенное действие.

Читайте также:
Арава - инструкция по применению. Цена на таблетки Арава и их аналоги

У пациентов с раком молочной железы раком предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костной ткани золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов компрессии спинного мозга снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами чем с остеолитическими.

У пациентов с множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность золедроновой кислоты в дозе 4 мг сравнима с памидроновой кислотой в дозе 90 мг.

У пациентов с опухолевой гиперкальциемией действие препарата характеризуется снижением содержания кальция в сыворотке крови и выведения кальция почками. Среднее время до нормализации содержания кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню содержание кальция нормализуется у 87- 88% пациентов. Среднее время до рецидива (скорректированное по альбумину содержание кальция сыворотки не менее 29 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается. Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных явлений наблюдавшихся у пациентов получавших золедроновую кислоту в дозах 4 мг 8 мг памидроновую кислоту в дозе 90 мг или плацебо как при лечении метастазов в кости так и гиперкальциемии.

Фармакокинетика:

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5 и 15 минутных инфузий 2 4 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов.

Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии препарата сывороточные концентрации быстро увеличиваются достигая пика в конце инфузии далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 часов и на менее чем 1% пика после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций не превышающих 0.1% от максимальной до повторной инфузии на 28 день.

Золедроновая кислота введенная внутривенно выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения 0.24 ч и 1.87 ч и длительная фаза с конечным периодом полувыведения составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39 ± 16% введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5.04*2.5 л/ч и не зависит от дозы препарата пола возраста расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 минут до 15 приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии но не влияет на площадь под кривой “концентрация-время” (AUC). Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или нарушением функции печени не проводились. По данным полученным in vitro золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 человека и не подвергается биотрансформации что позволяет предположить что состояние функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на фармакокинетику золедроновой кислоты. Через кишечник выводится менее 3% дозы препарата. Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с клиренсом креатина и составляет 75±33% от клиренса креатинина составляющего в среднем 84±29% (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 пациентов включенных в исследование. Анализ популяции показал что у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 50 мл/мин) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты составляет 72% от значения клиренса золедроната у пациентов с клиренсом креатинина >84 мл/мин. Ограниченные фармакокинетические данные получены для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Показано низкое сродство золедроновой кислоты к клеточным компонентам крови среднее отношение концентрации в цельной крови к концентрации в плазме составляет 059 в диапазоне концентраций от 30 нг/мл до 5000 нг/мл. Связывание с белками плазмы низкое доля несвязанной фракции составляет 60- 77% и незначительно зависит от концентрации препарата (от 2 до 2000 нг/мл).

Показания:

  • Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях (рак предстательной железы рак молочной железы и другие) и множественная миелома в том числе для снижения риска патологических переломов компрессии спинного мозга гиперкальциемии обусловленной опухолью и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости.
  • Гиперкальциемия обусловленная злокачественными опухолями.

Противопоказания:

  • Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте другим бисфосфонатам или любым другим компонентам входящим в состав препарата.
  • Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).
  • Беременность и период кормления грудью.
  • Детский и подростковый возраст (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

При решении вопроса о применении препарата Зомета® у больных с гиперкальциемией обусловленной злокачественной опухолью на фоне нарушения функции почек необходимо оценить состояние больного и сделать вывод о том преобладает ли потенциальная польза от введения препарата над возможным риском.

Перед каждым введением препарата Зомета® следует определять концентрацию креатинина в сыворотке. В начале лечения препаратом у всех больных имеющих нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести кроме пациентов с гиперкальциемией обусловленной злокачественной опухолью рекомендуется применять препарат в пониженных дозах. У пациентов у которых нарушение функции почек появилось во время применения препарата Зомета® можно продолжать терапию препаратом только после того как концентрация креатинина вернется к значениям которые находятся в пределах ±10% от исходной величины.

Учитывая возможность нарушения функции почек при применении бисфосфонатов в том числе препарата Зомета® а также ввиду отсутствия исчерпывающих данных о клинической безопасности препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции почек (концентрация креатинина в сыворотке >400 мкмоль/л или> 4.5 мг/дл у больных с гиперкальциемией обусловленной злокачественной опухолью и >265 мкмоль/л или >3.0 мг/дл у всех остальных пациентов) и наличия весьма ограниченных фармакокинетических данных у больных с исходными тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 12мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуемая однократно вводимая доза препарата составляет 4 мг. Для обеспечения адекватной гидратации пациента рекомендуется введение физиологического раствора перед одновременно или после инфузии препарата Зомета®.

Пациенты с нарушением функции почек

В начале лечения препаратом у пациентов имеющих нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести соответствующих показателям клиренса креатинина 30-60 мл/мин кроме пациентов с гиперкальциемией обусловленной злокачественной опухолью рекомендуется применять препарат в пониженных дозах.

Гиперкальциемия обусловленная злокачественными опухолями:

Решение о лечении препаратом Зомета® пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы терапии. Пациентам у которых концентрация креатинина в сыворотке составляет 60

Читайте также:
Амелотекс (уколы, свечи, гели, таблетки) - инструкция по применению, аналоги и цены

4.0 мг (5 мл концентрата)

3.5 мг (4.4 мл концентрата)

3.3 мг (4.1 мл концентрата)

3.0 мг (3.8 мл концентрата)

После начала терапии следует проводить определение концентрации сывороточного креатинина перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение препарата Зомета® следует отложить. Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам:

  • Для пациентов с нормальными исходными значениями креатинина ( 1.4 мг/дл) – повышение на 1 мг/дл.

Терапию препаратом Зомета® возобновляют только после того как концентрациякреатинина достигает значений в пределах ±10% от исходной величины в той же дозе которая применялась до прерывания лечения.

Для приготовления пониженных доз препарата Зомета® из раствора для инфузий 4 мг/100 мл следует удалить из флакона соответствующий объем раствора для инфузий препарата Зомета® в зависимости от исходного значения клиренса креатинина (см. таблицу ниже) и заместить соответствующим объемом стерильных 09% раствора натрия хлорида для в/в введения или 5% раствора глюкозы для в/в введения.

Исходное значение клиренса креатинина (мл/мин)

Объем раствора для инфузий препарата Зомета® который следует удалить из флакона (мл)

Объем стерильных 09% раствора натрия хлорида для в/в введения или 5% раствора глюкозы для в/в введения которыми следует заместить удаленный объем раствора для инфузий препарата Зомета® (мл)

Концентрация полученного раствора для инфузий препарата Зомета® (мг/100 мл)

Препарат Зомета® раствор для инфузий не следует смешивать с любыми другими лекарственными препаратами. Препарат Зомета® не следует смешивать с какими- либо растворами содержащими кальций или любые другие двухвалентные катионы такими как раствор Рингера лактат. Раствор золедроновой кислоты необходимо вводить с использованием отдельной системы для внутривенных инфузий.

Побочные эффекты:

Наиболее серьезными нежелательными реакциями (HP) у пациентов получающих препарат Зомета® по зарегистрированным показаниям являлись: анафилактическая реакция нежелательные явления со стороны глаз остеонекроз нижней челюсти атипичный перелом бедренной кости фибрилляция предсердий нарушение функции почек реакция острой фазы и гипокальцемия. Информация о частоте нежелательных реакций (HP) при применении препарата Зомета® в дозе 4 мг основывается главным образом на данных полученных при проведении длительной терапии. Нежелательные реакции связанные с применением препарата Зомета® обычно слабовыраженные и транзиторные; подобны тем о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов. Эти HP могут наблюдаться приблизительно у трети пациентов получающих лечение препаратом Зомета®. Симптомы реакции острой фазы обычно развивались через 3 дня после применения препарата Зомета®: общее недомогание боли в костях лихорадка озноб гриппоподобный синдром и артрит с последующим опуханием суставов; обычно симптомы разрешались в течение нескольких дней. Также часто отмечались такие HP как артралгия и миалгия. Очень часто уменьшение почечной экскреции кальция сопровождалось резким снижением содержания фосфора что протекало бессимптомно и не требовало лечения. Частое снижение содержания кальция в сыворотке до развития гипокальциемии сопровождалось отсутствием клинических проявлений.

Имеются сообщения о реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта таких как тошнота и рвота после внутривенной инфузии препарата Зомета®.

Локальные реакции в месте инфузии такие как покраснение или отечность и/или боль наблюдались нечасто.

Анорексия часто наблюдалась у пациентов получавших препарат Зомета® в дозе 4 мг. Случаи сыпи или зуда отмечались нечасто. Как и при применении других бисфосфонатов сообщается о частых случаях конъюнктивита.

На основании суммарного анализа контролируемых исследований сообщалось о частом развитии анемии тяжелой степени (гемоглобин

Зомета : инструкция по применению

Состав

5 мл концентрата содержат 4 мг кислоты золедроновой безводной, что соответствует 4,264 мг кислоты золедроновой моногидрата;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия цитрат, вода для инъекций.

Описание

прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Золедроновая кислота относится к классу бисфосфонатов, обладающих специфическим действием на кость. Она является сильным ингибитором остеокластной костной резорбции.

Избирательное воздействие бисфосфонатов на кость связано с их высоким сродством к минерализованной костной ткани, однако молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. В исследованиях, проведенных у животных, было показано, что золедроновая кислота ингибирует резорбцию кости, не оказывая при этом нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Кроме ингибирования остеокластической костной резорбции золедроновая кислота оказывает определенное противоопухолевое действие, которое повышает эффективность лечения метастатического поражения костей.

In vivo – ингибирование остеокластической костной резорбции, которая действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, что уменьшает рост опухоли, антиангиогенное действие, противоболевое действие.

In vitro – ингибирование остеобластной пролиферации, цитостатическое действие, проапоптостатическое действие на клетки опухоли, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми препаратами, антиадгезивное и антиинвазивное действие. Фармакокинетика. Фармакокинетические показатели во время однократных инфузий золедроновой кислоты в течение 5 и 15 минут в дозах 2, 4, 8 и 16 мг у 64 больных с метастазами в кости не зависели от дозы.

После начала инфузии золедроновой кислоты, плазменные концентрации препарата быстро увеличивались, достигая пика в конце периода инфузии, затем быстро снижались до

Фармакокинетика

Противопоказания

• Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью (при концентрации кальция в сыворотке крови с коррекцией по уровню альбумина > 12 мг/дл или 3 ммоль/л).

• Лечение пациентов с метастазами в кости при злокачественных солидных опухолях и множественной миеломе в комбинации со стандартной противоопухолевой терапией.

Беременность и период лактации

В .настоящее время данные об экскреции золедроновой кислоты в грудное молоко отсутствуют. Зомета противопоказана в период беременности и грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Зомету должны вводить только врачи, имеющие опыт введения бисфосфонатов внутривенно. Зомету нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде однократной инфузии в течение не менее 15 минут с использованием отдельной инфузионной системы.

Перед введением и после введения Зометы должна быть обеспечена достаточная гидратация пациента.

Перед инфузией жидкий концентрат следует развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Готовый раствор для инфузии следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение не менее 15 минут.

Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях и множественной миеломе у взрослых и паииентов пожилого возраста.

Для взрослых и пациентов пожилого возраста рекомендуемая доза Зометы составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3-4 недели.

Пациентам также необходимо назначить препараты кальция перорально в дозе 500 мг и 400 ME витамина D в сутки.

Лечение гиперкальииемии. обусловленной злокачественной опухолью.

Для взрослых и людей пожилого возраста рекомендуемая доза Зометы составляет 4 мг в виде инфузии. Перед введением и после введения Зометы должна быть обеспечена достаточная гидратация пациента.

Пациенты с нарушением функиии почек.

Пациентам вышеназванных категорий с клиренсом креатинина 30 – 60 мл/мин, за исключением пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью с нарушением функции почек легкой или умеренной формы до начала терапии, рекомендуются следующие дозы Зометы:

Дозы препарата были рассчитаны, исходя из заданной AUC 0,66 (мг-ч/л) (КК = 75 мл/мин). Для пациентов с нарушением функции почек предусматривается уменьшение дозы до такого уровня, при котором достигается такая же AUC, как у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.

Читайте также:
Метотрексат: Российские аналоги при ревматоидном артрите

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы Зометы; при нарушении функции почек лечение следует отменить. В клинических исследованиях нарушение функции почек было определено следующим образом:

• для пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина в сыворотке ( 1,4 мг/дл) –

увеличение показателя на 1 мг/дл.

В клинических исследованиях терапию Зометой возобновляли после возвращения уровня креатинина к значению в пределах 10% от начальной величины. Терапию Зометой следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания лечения.

Инструкции по приготовлению уменьшенных доз препарата Зомета.

Возьмите соответствующий объем необходимого жидкого концентрата:

4,4 мл – для дозы 3,5 мг

4,1 мл – для дозы 3,3 мг

3,8 мл – для дозы 3,0 мг

Набранное количество концентрата необходимо развести в 100 мл стерильного 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Готовый раствор для инфузии следует вводить в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 минут.

Перед применением охлажденного раствора необходимо предварительно отстоять его до достижения комнатной температуры.

Побочное действие

Наиболее серьезными побочными эффектами при применении Зометы по утвержденным показаниям являются: анафилактические реакции, побочные эффекты со стороны органа зрения, остеонекроз челюсти, атипичный перелом бедренной кости, фибрилляция предсердий, почечная недостаточность функции, острофазовая реакция, гипокальциемия.

Информация о частоте побочных эффектов при применении Зометы в дозе 4 мг основывается, главным образом, на данных, полученных при проведении длительной терапии. Побочные эффекты, связанные с применением Зометы, подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов, и могут развиваться примерно у одной трети пациентов.

В течение трех дней после введения Зометы обычно сообщалось об острофазовой реакции с симптомами, включающими лихорадку, усталость, боль в костях, озноб, гриппоподобные заболевания, артрит с последующей припухлостью в области суставов. Эти симптомы обычно проходят в течение нескольких дней.

Снижение почечной экскреции кальция очень часто сопровождается снижением уровня фосфата в сыворотке, которое протекает бессимптомно и не требует лечения. Как правило, уровень кальция в сыворотке крови может упасть до уровня бессимптомной гипокальциемии.

На основе обобщенного анализа плацебо-контролируемых исследований часто сообщалось о тяжелой анемии у пациентов, получающих Зомету 4 мг.

Информация о нижеуказанных побочных реакциях была собрана из клинических исследований. Побочные реакции классифицированы по частоте случаев их проявления: очень часто (> 1 10), часто (> 1/100, 1/1000, 1/10000, г к лицу), периферический отек, астения; иногда – реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, припухлость, уплотнение, покраснение), боль в груди, увеличение веса; редко- артрит с последующей припухлостью в области суставов.

Отклонение лабораторных показателей: очень часто – гипофосфатемия; часто – повышение уровня” креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия; иногда – гипомагниемия, гйпокалйемия; редко – гиперкалиемия, гипернатриемия.

ЗОМЕТA – текст инструкции по медицинскому применению (одновременнолистка-вкладыша)

Следующие побочные реакции известны из постмаркетингового опыта применения Зометы из спонтанных сообщений и данных литературы. Поскольку об этих реакциях у пациентов сообщается добровольно из популяции неопределенной численности, не представляется возможным достоверно оценить их частоту и причинно-следственную связь.

Со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция/шок.

Со стороны нервной системы, сонливость

Со стороны органа зрения: увеит, эписклерит, склерит и воспалительный процесс в области глазницы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: фибрилляция предсердий, артериальная гипотензия, которая приводит к синкопе или циркуляторному коллапсу, прежде всего у пациентов с факторами риска.

Со стороны системы дыхания: бронхоспазм, интерстициальные заболевания легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: острая, иногда инвалидизирующая боль в костях, суставах и/или мышечная боль, атипичные подвертельные переломы и переломы диафиза бедренной кости.

В объединенном анализе данных по безопасности из регистрационных исследований профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями костной ткани на поздних стадиях наблюдалась следующая частота сообщений о нарушении функции почек, предположительно связанной с применением Зометы: множественная миелома (3,2%), рак простаты (3,1%), рак молочной железы (4,3%), опухоль в легких или других солидных органах (3,2%). Факторы, которые могут увеличить возможность ухудшения функции почек включают обезвоживание, ранее существовавшую почечную недостаточность, несколько циклов лечения Зометой или других бисфосфонатов, а также сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или укороченное время инфузии по сравнению с рекомендуемым. Сообщалось об ухудшении функции почек, прогрессирование до почечной недостаточности и диализа у пациентов после начальной или однократной дозы Зометы.

Сообщалось о редких случаях остеонекроза (прежде всего челюсти) у пациентов, преимущественно больных раком, лечившихся бисфосфонатами, в том числе препаратом Зомета (редкие случаи). У многих из этих пациентов были признаки местных инфекций, включая остеомиелит, и большинство сообщений относилось к раковым пациентам, у которых осложнения развивались после удаления зуба или других стоматологических хирургических операций. Остеонекроз челюсти имеет много подтвержденных факторов риска, включая диагноз рака, сопутствующее лечение (например, химиотерапия, лучевая терапия, применение кортикостероидов) и другие сопутствующие заболеваниями (анемия, коагулопатия, инфекции, предшествующие заболевания полости рта). Хотя причинная связь не установлена, рекомендовано избегать проведения стоматологических вмешательств, поскольку процесс выздоровления может быть длительным. Данные указывают на более высокую частоту сообщений остеонекроза челюсти, основанных на случаях опухоли (множественная миелома, рак молочной железы на поздней стадии).

Острофазовая реакция состоит из совокупности симптомов, включая лихорадку, усталость, боль в костях, озноб, гриппоподобные заболевания, артрит с последующей припухлостью в области суставов. Реакция возникает в течение до трех дней включительно после введения Зометы, реакцию также часто принято называть как «гриппоподобные» или «постдозовые» симптомы. Эти симптомы исчезают в течение нескольких дней.

В одном 3-х летнем, рандомизированном, двойном слепом контролируемом исследовании эффективности и безопасности назначения золедроновой кислоты 5 мг 1 раз в год по сравнению с плацебо для лечения постменопаузального остеопороза, общая частота фибрилляции предсердий составила 2,5% (96 из 3862) и 1,9% (75 из 3852) у пациентов, получавших 5 мг золедроновой кислоты и плацебо, соответственно.

Частота развития фибрилляции предсердий как серьезного побочного действия составила 1,3% (51 из 3862) и 0,6% (22 из 3852) у пациентов, получавших, соответственно, 5 мг золедроновой кислоты и плацебо. Дисбаланс, наблюдавшийся в этом исследовании, не зарегистрирован в других исследованиях с золедроновой кислотой, в том числе с препаратом Зомета (золедроновая кислота), применявшимся по 4 мг каждые 3-4 недели у онкологических больных. Механизм развития фибрилляции предсердий в данной ситуации неизвестен.

Побочные реакции, связанные с гипокальциемией

Гипокальциемия является важным идентифицированным риском при применении Зометы по утвержденным показаниям. Существует достаточно доказательств, основанных как на данных клинических исследований, так и на постмаркетинговых данных, подтверждающих связь между терапией Зометой, случаями гипокальциемии и последующим развитием сердечной аритмии. Кроме того, есть данные о связи между гипокальциемией и сообщавшимися у таких пациентов вторичными неврологическими событиями, в т.ч., судорогами, онемением и тетанией.

Передозировка

Существуют ограниченные клинические данные об острой интоксикации при передозировке Зометы. Пациенты, получающие дозы препарата, превышающие рекомендованные, должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку сообщалось о нарушении функции почек (включая почечную недостаточность) и нарушениях уровней электролитов сыворотки (включая кальций, фосфор и магний). Клинически значимую гипокальциемию можно нейтрализовать инфузией глюконата кальция.

Читайте также:
Алендронат - инструкция по применению, цены, аналоги

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В клинических исследованиях Зомета применялась параллельно с противоопухолевыми препаратами, диуретиками (за исключением петлевых диуретиков), антибиотиками и анальгетиками. Не было выявлено клинически значимых взаимодействий препарата. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении бисфосфонатов, таких как Зомета, параллельно с аминогликозидами и петлевыми диуретиками, поскольку одновременное применение препаратов может приводить к более длительному, чем необходимо, снижению уровня кальция в сыворотке. Следует соблюдать осторожность при назначении Зометы и других потенциально нефротоксических препаратов. Сообщалось о случаях остеонекроза челюсти у пациентов при сопутствующем лечении Зометой и антиангиогенными препаратами.

При совместном применении с талидомидом коррекция дозы Зометы не требуется, за исключением пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности на исходном уровне. Одновременное назначение талидомида (100 или 200 мг в сутки) с Зометой не оказывает значительного влияния на фармакокинетику золедроновой кислоты и клиренс креатинина у пациентов с множественной миеломой.

Особенности применения

Перед введением Зометы следует убедиться в достаточной гидратации пациентов, включая пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек. Следует избегать чрезмерной гидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

Стандартные метаболические параметры, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция в сыворотке крови с коррекцией по уровню альбумина, фосфата и магния, а также креатинина в сыворотке должны быть тщательно проверены после начала терапии препаратом Зомета. При гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может быть необходима кратковременная дополнительная терапия. Пациенты с гиперкальциемией, которые не получали лечение, имеют некоторую степень нарушения функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.

После операций на щитовидной железе пациенты в результате относительного гипопаратиреоза могут быть особенно предрасположены к гипокальциемии.

Пациенты с остеолитическими метастазами в кости или множественной миеломой с остеолизом и без гиперкальциемии должны получать адекватное восполнение кальция и витамина D.

Поскольку препарат Зомета содержит то же действующее вещество (золедроновая кислота), что и препарат Акласта, не рекомендуется назначать Акласту пациентам, которые получают лечение препаратом Зомета. Пациенты, получающие терапию Зометой, также не должны применять другие бисфосфонаты одновременно. Безопасность и эффективность применения Зометы у взрослых пациентов с тяжелой формой незавершенного остеогенеза не установлены. Несмотря на то, что в ходе клинических исследований с Зометой не наблюдалось, сообщалось о бронхоспазме у пациентов с астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, получающих бисфосфонаты.

Пациенты с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, и признаками ухудшения функции почек должны быть тщательно обследованы перед тем, как сделать вывод, преобладает ли потенциальная польза от лечения над возможным риском.

Имели место сообщения об ухудшении почечной функции при применении бисфосфонатов. Факторы, увеличивающие возможность нарушения почечной функции, включают дегидратацию, ранее существующее нарушение функции почек, многократные циклы Зометы или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткое время, чем в настоящее время рекомендуется. Хотя при введении Зометы в дозе 4 мг в течение не менее 15 минут риск уменьшается, ухудшение функции почек возможно. Сообщалось об ухудшении почечной функции, прогрессировании до почечной недостаточности и диализа у пациентов после введения начальной или однократной дозы Зометы. Повышение уровня креатинина в сыворотке наблюдается также у некоторых пациентов, постоянно принимающих препарат в рекомендованных дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с поражением костной ткани, хотя это происходит довольно редко.

Перед приемом каждой дозы Зометы необходимо оценивать у пациентов уровни креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с незначительным или умеренным нарушением функции почек, за исключением пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, рекомендуются более низкие дозы Зометы. У пациентов с признаками ухудшения почечной функции во время лечения, прием препарата можно возобновлять только тогда, когда уровень креатинина вернется к значению в пределах 10 % от исходной величины.

Не рекомендуется применение Зометы у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (в клинических исследованиях определено как уровень креатинина в сыворотке > 400 мкмоль/л или > 4,5 мг/дл для пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, и креатинин сыворотки > 265 мкмоль/л или > 3 мг/дл для остальных пациентов соответственно; в фармакокинетических исследованиях определено как клиренс креатинина

Зомета: инструкция, отзывы больных и врачей о препарате

В Чикаго (США) 4–8 июня 2010 г. состоялась 46-я ежегодная конференция Американского общества клинической онкологии (ASCO – American Society of Clinical Oncology). На одном из заседаний этого конгресса были доложены результаты исследования, показавшего, что при добавлении к химиотерапии препарата Зомета (золедроновая кислота, Новартис) кроме ожидаемого снижения частоты осложнений со стороны костной системы отмечается значительное увеличение общей выживаемости ранее не леченных больных множественной миеломой. Анализ результатов этого и ряда исследований при других видах опухолей позволяет полагать, что увеличение выживаемости обусловлено наличием у Зометы непосредственного противоопухолевого эффекта.

На сегодняшний день Зомета зарегистрирована более чем в 100 странах мира в качестве препарата для снижения риска и/или отсрочки развития осложнений со стороны костной системы при ее опухолевом поражении. По данному показанию Зомета обладает наиболее широким, доказанным в клинических исследованиях спектром активности, который включает опухолевое поражение костной системы при множественной миеломе, раке молочной железы, предстательной железы, легкого и других солидных опухолях. Зомета является наиболее широко используемым в мире бисфосфонатом.

В связи с этим нарастающее количество данных о возможном наличии у Зометы дополнительной противоопухолевой активности является весьма многообещающим. Противоопухолевый эффект Зометы скорее всего обусловлен особым механизмом действия и развивается независимо от антирезорбтивного действия препарата на костные структуры. Как отметил Evangelos Terpos (Alexandra General Hospital, University of Athens School of Medicine, Greece), комментируя озвученные на ASCO результаты: “Это впервые полученные данные независимого большого исследования III фазы, показавшего возможность увеличения выживаемости больных множественной миеломой при добавлении к химиотерапии золедроновой кислоты. Эти данные свидетельствуют о том, что использование золедроновой кислоты может позволить пациентам жить дольше”.

Данное многоцентровое рандомизированное исследование III фазы (Myeloma IX Study) включило 1960 ранее не леченных больных I–III стадий (по критериям ISS – International Staging System) множественной миеломы.[1]. В соответствии с рандомизацией 1 : 1 одновременно с химиотерапией первой линии пациенты получали Зомету (внутривенно по 4 мг каждые 3–4 недели) или клодроновую кислоту – КК (по 1600 мг ежедневно per os). При медиане наблюдения 3,7 года относительный риск смерти пациентов, получавших Зомету, был на 16 % (p = 0,0118), а риск неблагоприятного события для выживаемости без прогрессирования на 12 % ниже (p=0,0179), чем у пациентов, получавших КК. Медиана общей выживаемости в группе, получавшей Зомету, была на 5,5 месяца больше и составила 50,0 месяцев против 44,5 в группе, получавшей КК (p = 0,0118). Зомета оказалась также статистически значимо эффективнее КК в отношении профилактики развития осложнений со стороны костной системы (вторичная цель исследования). Доля больных с развившимися осложнениями со стороны костной системы была на четверть меньше в группе Зометы (27,0 против 35,3 % больных с костными осложнениями в группе КК; p = 0,0004). Переносимость Зометы хорошо известна и была сопоставимой с результатами предыдущих исследований. Частота развития остеонекроза челюсти составила 3,6 % в группе Зометы против 0,3 % в группе КК. Нарушение почечной функции отмечено с одинаковой частотой в обеих группах.

Читайте также:
Кеналог: способы применения и дозы, аналоги, цены

На том же конгрессе ASCO были дополнительно доложены результаты продолженного наблюдения за больными в исследовании ABCSG-12 (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group-12).[2] В рамках данного исследования оценивалась эффективность добавления Заметы к адъювантной эндокринотерапии у пациенток с ранними стадиями рецептор-позитивного рака молочной железы. При медиане наблюдения 5 лет было отмечено сохранение преимущества в выживаемости без прогрессирования у больных, получавших Зомету. Относительное повышение выживаемости без прогрессирования составило 32 % (отношение рисков = 0,68; 95 % доверительный интервал – 0,51–0,91, p = 0,009). Эти данные подтвердили результаты ABCSG-12, ранее доложенные на ASCO (2008), и служат дополнительным доказательством противоопухолевого эффекта Зометы при ряде опухолей. В рамках исследования случаев остеонекроза челюсти и почечной недостаточности отмечено не было.

Продолжается рассмотрение регуляторными органами перспектив регистрации Зометы по данному показанию. “Эти данные 5-летнего наблюдения очень важны и для онкологов, и для их пациентов, поскольку они подтверждают, что добавление золедроновой кислоты к адъювантной эндокринотерапии может снижать риск рецидива рака молочной железы, – заявил Michael Gnant, ведущий исследователь и профессор хирургии Медицинского университета Вены. – Если золедроновая кислота по данным показаниям будет одобрена, ее можно будет предлагать больным с начальной стадией рака молочной железы в составе послеоперационного гормонального лечения как средство для дополнительного снижения риска рецидива заболевания”.

В настоящий момент ведутся переговоры с профессором Gnant M. о возможности представления этих данных российским онкологам в рамках 14-го Российского онкологического конгресса, который он намерен посетить.

Литература

1. Morgan G, et al, Evaluating the Effects of Zoledronic Acid on Overall Survival in patients with multiple Myeloma: Results of the Medical Research Council Myeloma IX Study. Presented at: American Society of Clinical Oncology 2010 Annual Meeting. Abstract No. 8021.

2. Gnant M, et al, Mature results from ABCSG-12: Adjuvant ovarian suppression combined with tamoxifen or anastrozole, alone or in combination with zoledronic acid, in premenopausal women with endocrineresponsive early breast cancer. Presented at: American Society of Clinical Oncology 2010 Annual Meeting. Abstract No. 533.

Зомета: инструкция, отзывы больных и врачей о препарате

Эффективность зометы в лечении костных метастазов рака предстательной железы.

Харченко В.П. , Каприн А.Д., Гафанов Р.А. . Российский научный центр рентгенорадиологии МЗ России (г. Москва).

Адрес документа для ссылки: h ttp :// vestnik.rncrr.ru / vestnik /v5/ papers /harche2_v5. htm

У пациентов с костными метастазами рака предстательной железы повышен риск таких осложнений, как костные боли, гиперкальциемия , патологические переломы и сдавление спинного мозга. Остеолитическое разрушение костной ткани является результатом биохимических взаимодействий между метастазировавшими раковыми клетками и костным микроокружением. В настоящее время существуют альтернативные методы паллиативной терапии, например, при наличии болевого синдрома, вызванного метастатическим поражением костей, когда медиана выживаемости равна приблизительно 32 неделям, необходимо найти для данного пациента оптимальный вид лечения, где должно быть правильное соотношение терапевтической эффективности и побочных эффектов.

В результате последних разработок на основе неорганических пирофосфатов получена новая группа препаратов — бисфосфонаты — для лечения костных метастазов. Бисфосфанаты являются потенциальными ингибиторами нормальной и патологической костной резорбции, они способны ингибировать зрелые остеокласты. Не так давно появилось предположение, что остеобласты, располагающиеся на поверхности кости, также являются потенциальными мишенями для бисфосфонатов , по всей видимости, они вторично могут влиять и на остеокласты.

В ранних исследованиях, проведенных Purohit и Ernst , изучали эффективность памидроната и клодроната при внутривенном введении у пациентов с метастатическими костными болями. В обеих работах был продемонстрирован достаточно высокий анальгетический эффект у 59% и 57% пациентов, соответственно, что естественно, способствовало улучшению их качества жизни. После получения первых положительных результатов по внутривенному введению клодроната у больных с РПЖ, недавно выполнено открытое нерандомизированное клиническое исследование ( n =85) у мужчин с РПЖ и метастатическим костным болевым синдромом. Получен достаточно высокий уровень уменьшения проявлений болевого синдрома, что привело к снижению дневной дозы анальгетиков на 75% у больных, пролеченных клодронатом . К побочным эффектам, сопровождающим терапию клодронатом , относятся токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Они появляются приблизительно у 18% пациентов, в связи с этим 6% из них показано прекращение лечения. Ибандронат относится к новому поколению бисфосфонатов и является в 50 раз более эффективным, чем памидронат и в 500 раз более эффективным, чем клодронат . Внутривенное введение 6 мг ибандроната хорошо переносится пациентами с метастатическим поражением костной ткани при РПЖ, при этом положительный эффект выявляется у 92% из них. Сравнивая результаты работ по клодронату и ибандронату можно сделать вывод о том, что эффективность ибандроната выше, а токсичность ниже, поэтому предпочтительнее его использовать в терапии метастатических костных болей [1]. Не так давно прошел клиническую апробацию бисфосфонат IV поколения — зомета ( золедроновая кислота, золедронат ). В сравнении с этидронатом зомета имеет в 1000 раз более высокую активность в подавлении костной резорбции [2]. Зомета — бифосфоновая кислота, гетероциклический азот содержащий бисфосфонат с имидазольным кольцом в боковой цепочке.
Химическая формула зометы С5Н10N2O7P2 . H2O. С присутствием в формуле второго атома азота связывают ее наибольшую противорезорбционную активность в сравнении с другими бисфосфонатами .
В последние годы исследования в области молекулярной биологии позволили в значительной степени уточнить механизм метастазирования злокачественных опухолей, в частности в кости. С другой стороны, более точно определен и механизм действия бисфосфонатов , уточнены точки приложения их конкретного влияния на определенных стадиях костной резорбции и костной формации, а также метаболизма кальция [2].
Многие злокачественные опухоли, особенно эпителиальной природы, в качестве излюбленных мест метастазирования имеют костную систему, находя там благоприятное микроокружение, своеобразно подготовленную почву. Известно, что опухолевые клетки продуцируют множество растворимых факторов, включая белок, очень похожий на паратиреоидный гормон (РТН), получивший в связи с этим название PTHrP (белок, ассоциированный с РТН). Этот белок может прямо или косвенно стимулировать остеокласты к деградации кости и высвобождению при этом многих ростовых факторов, включая интерлейкин-6, трансформирующий фактор роста (TGF-  ) и др., которые в свою очередь стимулируют рост опухолевых клеток. Так замыкается патологический круг костной деструкции [3]. При нормальных обстоятельствах увеличение активности остеокластов должно бы повлечь и увеличение активности остеобластов, но этого по непонятным причинам не наступает, в результате происходит резорбция кости и развиваются ассоциированные с нею осложнения. Большинство злокачественных опухолей избирательно активирует именно остеокласты, вызывая литические изменения в кости. Хотя некоторые опухоли, в частности рак предстательной железы, вырабатывают специальные факторы, увеличивающие костную формацию, которыми считают фактор роста фибробластов, PSA, костный морфогенетический протеин и др. Маркерами костной резорбции может быть повышение уровня кальция и других компонентов костного матрикса, продукции коллагена I типа: N — телопептида (NTX), С — телопептида (СТХ), пиридинолина (РУД) и дезоксипиридинолина (ДРД), которые особенно показательны для рака молочной железы. По характеру клинико-рентгенологической картины метастазы в кости могут быть остеолитическими , остеобластическими или смешанными. При множественной миеломе наблюдаются остеолитические , при раке молочной железы — смешанные, и раке предстательной железы — преимущественно остеобластические или смешанные метастазы. Остеолитические повреждения характеризуются высокими показателями костной деструкции — результат повышения активности остеокластов. Как следствие такого своеобразного давления опухоли на костную систему развивается ряд осложнений — переломы, компрессии, сдавление спинного мозга или его корешков, боли. Зомета — новый бисфосфонат , который более активно ингибирует активность остеокластов и уже зарекомендовал себя в лечении гиперкальциемии . Как и памидронат , зомета подавляет функцию зрелых остеокластов, задерживает их созревание, ингибирует их подвижность, уменьшает продукцию цитокинов , уменьшает адгезию опухолевых клеток к костному матриксу и инвазию их в кости [4]. Зомета выпускается в виде стерильного порошка, содержащего 4 мг золедроновой кислоты, хорошо растворимого в растворе для инъекций, вводимого болюсно внутривенно в течение 5—15 мин. I—II фазы клинических исследований показали, что препарат хорошо переносится, удобен для применения в связи с непродолжительностью введения, не требует предварительной регидратации . Препарат высокоэффективен в лечении гиперкальциемии , и рекомендуемая для этой цели доза составляет 4 мг (0,07 мг/кг), хотя снижение уровня кальция до нормы наблюдали и при более низких дозах зометы : 0,04 мг/кг и даже 0,02 мг/кг. Длительность достигнутой при этом нормокальциемии превышала 21 день. Побочные эффекты наблюдались нечасто и не отличались по проявлениям от таковых памидроната или других бисфосфонатов .
В настоящее время детально изучена эффективность зометы в лечении и профилактике костных метастазов.
Клинические исследования зометы предполагают, что, помимо действия на остеокласты и костную резорбцию, зомета обладает противоопухолевой активностью и может подавлять метастатический процесс [5]. Возможно, механизм заключается в ингибировании адгезии опухолевых клеток к костному матриксу [6].
Кроме того, in vitro , при инкубации опухолевых клеток с зометой отмечено уменьшение процента выживших клеток и увеличение количества клеток в апоптозе . Установлено также ингибирование роста клеток эндотелия, индуцируемого ростовыми факторами, с чем связывают возможный антиангиогенный эффект зометы [7].
В клинических исследованиях I—II фазы было установлено, что зомета в дозах 2 и 4 мг, как и памидронат в дозе 90 мг, существенно уменьшает потребность в лучевой терапии на область костных метастазов. Потребность в симптоматической лучевой терапии на область костных метастазов среди больных, леченных бисфосфонатами зометой или памидронатом , составила менее 30%. Осложнения костных метастазов, включая переломы и гиперкальциемию , встречались значительно реже при лечении бисфосфонатами и с одинаковой частотой в случае применения зометы в дозах 2 и 4 мг и памидроната в дозе 90 мг. В то же время уменьшение болевого синдрома было более отчетливым при лечении зометой в дозах 2 и 4 мг по сравнению с памидронатом . Одновременно биохимические исследования установили снижение маркеров костной резорбции, включая NTX, PYD, DPD, гидроксипролин и кальций как при лечении зометой , так и памидронатом , однако наибольшую супрессию всех маркеров костной резорбции наблюдали при дозе зометы 8 мг [8].
В предупреждении костных метастазов 4 мг зометы имели такую же эффективность, как 90 мг памидроната . Улучшение общего состояния и уменьшение болевого синдрома более отчетливы при лечении зометой . При этом профиль побочных эффектов у зометы и памидроната практически одинаков. Возможность быстрого, в течение 5 мин, введения зометы в сравнении с 2-часовой инфузией памидроната делает ее применение более удобным.
Окончательные выводы по эффективности лечения и профилактике костных метастазов ряда злокачественных опухолей будут сделаны после завершения рандомизированных исследований на большом клиническом материале.
Таким образом, в клинической практике группу бисфосфонатов пополнил еще один препарат — зомета , обладающий выраженным эффектом подавления костной резорбции, стимулируемой прямым или непрямым действием опухолевых клеток. Зомета обладает высокой активностью в лечении гиперкальциемии , индуцированной злокачественными опухолями и более удобна в применении в сравнении с памидронатом ( аредией ).
Клинические исследования и опыт по лечению костных метастазов свидетельствуют, что зомета стала эффективным средством в лечении и профилактике метастазов злокачественных опухолей в кости при раке предстательной железы.

Читайте также:
Дианабол: инструкция по применению в спорте, состав

1. Coleman RE, Purohit OP. Cancer Treat Rev 1999; 19: 79—103.
2. Fleish H. Bisphosphonates in bone disease. Academic press. 2002 .
3. Guise TA, Mundy GR. Endocr Rev 1998; 19: 18—54.
4. Watters J, Gerrard G, Dodwell D. Drugs 1996; 52: 837—48.
5. Russel LG, Rogers MJ, Frith JC. et al. J. Bone Miner Res 1999; 14 ( Suppl . 2): 53—6.
6. Body JJ, Lortholary A, Romieu G. et al. J Bone Miner Res 1999; 14: 1557—61.
7. Major P, Lortholary A, Hon J. et al. J Clin Oncol 2003 15: 19 (2): 558—67.
8. Senaratue SG, Pirianov G, Mansi JL. et al. Br J Cancer 2002; 82: 1459—68.

Бифосфонаты в терапии постменопаузального остеопороза

Остеопороз — это прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением плотности и нарушением микроархитектоники костной ткани с постоянным увеличением хрупкости костей и риска переломов. Актуальность проблемы остеопороза в современн

Остеопороз — это прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением плотности и нарушением микроархитектоники костной ткани с постоянным увеличением хрупкости костей и риска переломов. Актуальность проблемы остеопороза в современной медицине вызвана прежде всего социальными и экономическими последствиями переломов. При этом проблема остеопороза в перспективе должна приобрести еще более глобальный характер, поскольку в современном обществе наблюдается увеличение продолжительности жизни, всеобщее постарение населения.

Большую часть людей, подверженных остеопорозу, составляют женщины. За первые 5 лет после наступления менопаузы потеря костной массы у женщины может составить до 1/3 от костной массы, утраченной за всю жизнь [7, 11]. В постменопаузе почти у 30% женщин отмечается остеопороз, а примерно у 54 % — остеопения, что предопределяет их уязвимость для развития остеопороза и остеопоротических переломов. Так, для 50-летней женщины риск перелома позвоночника составляет в среднем 15,5%, шейки бедра — 17,5%, костей запястья — 16,0%, а любого из трех участков скелета — 39,7%. Кроме того, 50% женщин старше 50 лет в течение своей последующей жизни переносят остеопоротический перелом [18].

Остеопороз — основная причина переломов шейки бедра, часто встречающихся у женщин старше 65 лет. У лиц пожилого возраста 90% переломов шейки бедра, как показали международные исследования, происходят на фоне остеопороза [7, 11]. К сожалению, наметилась четкая тенденция к увеличению частоты переломов шейки бедра на фоне остеопороза и в возрастной группе 50–60 лет. Последствия переломов шейки бедра катастрофические: 20% больных погибают в течение полугода, у половины выживших после перелома бедра снижается качество жизни, а треть нуждаются в длительном уходе и оказываются в зависимом состоянии [1, 2, 11]. Переломы проксимального отдела бедра считаются наиболее затратными, так как помимо прочего требуют госпитализации. По данным ВОЗ, именно переломы проксимального отдела бедренной кости ставят остеопороз на 4-е место среди всех причин инвалидности и смертности [1, 11, 18].

В настоящее время существуют эффективные программы профилактики и лечения остеопороза, включающие сочетание нефармакологических методов с современными противоостеопоротическими препаратами. Ранняя профилактика и лечение остеопороза позволяют замедлить развитие заболевания, снизить частоту переломов костей и улучшить качество жизни пациента. Основными целями лечения остеопороза являются замедление или прекращение потери костной массы, предотвращение возникновения переломов, уменьшение болевого синдрома и улучшение качества жизни. Среди средств патогенетической фармакотерапии остеопороза, в зависимости от преобладающего механизма действия, выделяют три основные группы: препараты, замедляющие костную резорбцию; препараты, стимулирующие костеобразование; лекарственные средства многопланового действия.

Читайте также:
Ревмоксикам, свечи, таблетки, раствор, показания, аналоги

Среди препаратов, подавляющих костную резорбцию, бифосфонаты наиболее широко применяются в терапии остеопороза и другой патологии костей [4, 20, 22]. Это класс лекарственных препаратов, созданных на основе неорганических пирофосфатов, синтетические производные фосфоновых кислот, которые отличаются в своей химической структуре заменой атома кислорода в молекуле пирофосфата на атом углерода — Р-С-Р. Кроме того, в структуре боковых цепей бифосфонатов имеются два радикала, один из которых облегчает физико-химическое связывание бифосфонатов с гидроксиапатитом, а другой — определяет биологическое действие препаратов на костные клетки [2, 7]. Селективное действие бифосфонатов на костную ткань связано с их высоким сродством c кристаллами гидроксиапатита кости. Это свойство определяет их способность откладываться в местах образования новой кости. Бифосфонаты сохраняются в местах нового костеобразования до тех пор, пока не произойдет замена старой кости на новую кость [1, 8]. Основным фармакологическим эффектом бифосфонатов является снижение костного ремоделирования с более выраженным угнетением костной резорбции, чем костеобразования, а также снижение частоты активации ремоделирования. Препараты уменьшают или предупреждают отрицательное влияние на кость практически всех известных стимуляторов резорбции [4, 14]. Проникая в костную ткань, бифосфонаты концентрируются вокруг остеокластов, создавая высокую концентрацию в лакунах резорбции. В исследованиях in vitro было показано, что бифосфонаты влияют на глубину лакун резорбции, уменьшая ее.

Антирезорбционная активность отдельных препаратов из этой группы существенно варьирует, что связано с особенностями химической структуры.

Ниже перечислим бифосфонаты в зависимости от их активности.

1 х — этидронатовая кислота (ксидифон, дидронель);

10 х — клодроновая кислота (бонефос, лодронат, остак), тилудроновая кислота (скелид);

100 х — памидроновая кислота (аредиа, аминомакс);

1000 х — алендроновая кислота (фосамакс, остеотаб);

10000 х — ризедроновая кислота (актонель), ибандроновая кислота (бонвива), золедроновая кислота (зомета, акласта).

Первое поколение бифосфонатов — этидронат, клодронат динатрий и тилудронат, не содержащих в своей структуре атомов азота, метаболизируются остеокластами внутриклеточно до цитотоксичных аналогов аденозин трифосфата. Блокируя синтез фарнезил-дифосфат синтазы, азотсодержащие бифосфонаты снижают образование мевалоната, который необходим для поддержания нормальной цитоархитектоники и жизнедеятельности остеокластов [21, 22]. Последние являются более сильными ингибиторами остеокластической активности и остеолизиса, чем препараты, не содержащие в своей структуре азота [24]. Структурные отличия в азотсодержащей цепочке бифосфонатов также влияют на их эффективность в отношении ингибирования костной резорбции.

Бифосфонаты захватываются остеокластами, где они нарушают формирование цитоскелета, необходимого для прикрепления остеокласта к костной ткани, а также снижают секрецию лизосомальных ферментов. Клеточный механизм действия бифосфонатов заключается в прямом ингибировании активности остеокластов, их подвижности, а также блокировании связывания остеокластов с костной тканью [20, 21]. Присутствие атома азота в боковой цепи объясняет особый механизм действия азотсодержащих бифосфонатов, связанный со способностью ингибировать процесс модификации белков в остеокластах, что ведет к апоптозу зрелых клеток и подтверждается появлением специфических изменений в клетке и структуре ядра [13, 24]. Действие азотсодержащих бифосфонатов, кроме того, ведет к потере клетками-предшественниками остеокластов способности дифференцировки и созревания, что в дальнейшем влечет за собой уменьшение популяции остеокластов. Однако точный молекулярный механизм действия бифосфонатов до сих пор не выяснен.

Наряду с антирезорбционными эффектами, бифосфонаты обладают тормозящим влиянием на процессы минерализации тканей скелета и мягких тканей [2, 21]. Остеобласты также являются потенциальными мишенями для бифосфонатов, поскольку влияют на функциональную активность остеокластов. Данные in vitro свидетельствуют о том, что под влиянием бифосфонатов остеобласты снижают секрецию остеокластстимулирующего фактора [1, 13, 14].

Помимо антирезорбционного действия, бифосфонаты обладают рядом анаболических эффектов, поскольку блокируют апоптоз остеобластов и остеоцитов и стимулируют образование новой кости [19, 21]. Важно отметить положительное влияние бифосфонатов на механическую прочность кости. Длительное применение бифосфонатов сопровождается положительными изменениями микроархитектоники кости, увеличением толщины трабекул. Так, гистоморфометрическое исследование костных биоптатов показало, что микроархитектоника кости у женщин, получавших лечение бифосфонатами в течение 5–10 лет, соответствует микроархитектонике пременопаузальных женщин [19]. Всасывание препаратов происходит частично в желудке, и в основном — в тонком кишечнике [2, 6]. При пероральном приеме бифосфонатов всасывается 1–10% препарата, однако от 20 до 50% всосавшегося препарата депонируется в костях. Процесс всасывания снижается при их приеме одновременно с пищей, а также в присутствии солей кальция и железа. Также абсорбционный процесс уменьшают средства антацидного ряда. В костной ткани они сохраняются в течение очень длительного времени, практически всю оставшуюся часть жизни индивидуума [1, 2, 20]. Бифосфонаты не метаболизируются в организме и выводятся с мочой в неизмененном виде.

К числу побочных эффектов бифосфонатов при пероральном использовании относятся прежде всего нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (6–30% случаев): тошнота, рвота, диспепсические явления, абдоминальные боли, изъязвления слизистой оболочки пищевода и желудка [6, 10, 15]. Риск побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта повышается при одновременном назначении вместе с нестероидными противовоспалительными препаратами. Редко наблюдаются мышечные и головные боли, кожные аллергические реакции и транзиторное повышение температуры. При внутривенном введении, особенно при несоблюдении правила медленной инфузии раствора, могут наблюдаться повреждения почек. Поскольку препараты этой группы проникают через плаценту и способны отрицательно влиять на плод, их не следует применять во время беременности.

Одним из условий эффективного лечения остеопороза бифосфонатами при наличии у больного гипокальциемии является обязательная ее коррекция до начала терапии. Длительная терапия бифосфонатами эффективна при дополнительном приеме солей кальция (1–1,5 г/сут) и 500 МЕ витамина D [6, 8, 17]. Интервал между приемом бифосфонатов и других лекарственных препаратов должен составлять как минимум 1 ч.

В клинической практике бифосфонаты эффективно используются для лечения практически всех форм остеопороза, а также терапии гиперкальциемии, остеолитических состояний при злокачественных опухолях и метастазировании в кости [4, 21, 23].

До настоящего времени при остеопорозе на практике в основном использовались этидроновая и алендроновая кислоты как наиболее изученные препараты. Наибольший опыт лечения больных остеопорозом накоплен в отношении препаратов первого поколения (этидроновая кислота). Алендроновую кислоту, представителя группы аминобифосфонатов, при остеопорозе назначают по 70 мг 1 раз в неделю или по 10 мг ежедневно. Препарат, как и другие бифосфонаты, следует применять за 60 мин до приема пищи. Необходимо сохранять вертикальное положение тела в течение часа после приема.

Терапия остеопороза, являющегося тяжелым хроническим заболеванием, должна проводиться в течение длительного времени. В связи с этим нередко на практике возникает проблема приверженности больных к лечению, тесным образом связанная с эффективностью терапии. Широкие клинические перспективы имеет бифосфонат нового поколения бонвива (ибандроновая кислота), основное преимущество которого состоит не только в большей антирезорбтивной активности, но и в возможности применения 1 таблетки 1 раз в месяц при терапии больных остеопорозом [15, 16, 23]. Так, при изучении возможности ибандроновой кислоты вызывать угнетение костной резорбции на модели ретиноид-индуцированной костной резорбции было показано ее значительное преимущество по отношению к памидроновой и алендроновой кислотам [21].

Читайте также:
Инструкция по применению "Эспола", аналоги, цены

Бонвива (ибандроновая кислота) относится к азотсодержащим бифосфонатам третьего поколения и используется в терапии остеопороза перорально по 150 мг 1 раз в месяц [16, 22, 24]. После всасывания бонвива быстро распределяется, и 40–50% дозы препарата, находящегося в системной циркуляции, связывается с костной тканью и накапливается в ней, что соответствует концепции о высоком сродстве препарата с гидроксиапатитом кости. После связывания с минералами кости высвобождение препарата осуществляется чрезвычайно медленно. Биодоступность не снижается, если принимать пищу не ранее чем через 1 ч после приема препарата. Как и другие бифосфонаты, бонвива не метаболизируется в организме и в неизмененном виде экскретируется с мочой. Клиренс ибандроновой кислоты зависит от функции почек. Часть препарата, связавшаяся с костной тканью, не элиминируется из организма до тех пор, пока в этом участке кости не завершится процесс костного ремоделирования. Согласно данным экспериментальных исследований, период полувыведения бонвивы из костей составляет около 1 года.

В рамках исследования BONE проводились гистологические и гистоморфометрические анализы костных биоптатов в подгруппе пациенток, участвовавших в программе по оценке влияния интермиттирующего и ежедневного приема ибандроновой кислоты на качество и микроархитектонику костной ткани [6]. Полученные результаты показали, что как интермиттирующий, так и ежедневный прием бонвивы перорально ассоциировался с формированием новой кости без признаков нарушения минерализации костного матрикса, при этом отмечались признаки улучшения ее микроархитектоники.

Как было отмечено выше, эффективность терапии любого хронического заболевания тесно связана с приверженностью пациента лечению. Результаты многоцентрового исследования BALTO, посвященного сравнительной оценке приверженности пациентов лечению, показали, что 66,1% женщин с постменопаузальным остеопорозом предпочитают ежемесячный прием 150 мг бонвивы еженедельному приему 70 мг алендроновой кислоты [9].

Результаты приведенных и ряда других исследований также свидетельствовали о том, что относительно большая доза, которая была необходима для приема препарата в режиме 1 раз в месяц, не оказывала существенного влияния на переносимость бонвивы. Кроме того, прием бонвивы не ассоциировался с повышенным риском развития побочных эффектов со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта [16, 22, 24].

В заключение следует отметить, что бонвива является эффективным средством терапии остеопороза. Длительное его применение в комплексном лечении различных форм остеопороза приводит не только к прогрессивному увеличению МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости, но и снижает риск переломов позвонков.

Литература
  1. Риггз Б. Л., Мелтон Л. Д. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение. М.: Бином, 2000.
  2. Щварц Г. Я. Фармакотерапия остеопороза. М.: Медицинское информационное агентство, 2002.
  3. Amin S., Felson D. P. Osteoporosis in men// Rheumatic disease clinics of North America. 2001; 27(1): 19–47.
  4. Boivin G. Y., Chavassieux P. M., Santora A. C., Yates J., Meunier P. J. Alendronate increases bone strength by increasing the mean degree of mineralization of bone tissue in osteoporotic women// Bone. 2000; 27(5): 687–694.
  5. Bone H. G., Hosking D., Devogelaer J. P. et al. Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women// N. Engl. J. Med. 2004; 350(12): 1189–99.
  6. Chesnut C. H., Skag A., Christiansen C. et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis// J. Bone Miner. Res. 2004; 19(8): 1241-1249.
  7. Davidson M. R. Pharmacotherapeutics for osteoporosis prevention and treatment// J. Midwifery Womens Health. 2003; 48: 39–52.
  8. Eastell R. Treatment of Postmenopausal Osteoporosis. N. Engl. Med. J. 1998; 338(11): 736–746.
  9. Emkey R., Koltun W., Beusterien K. et al. Patient preference for once-monthly ibandronate versus once-weekly alendronate in a randomized, open-label, cross-over trial: the Boniva Alendronate Trial in Osteoporosis (BALTO)// Curr Med Res Opin. 2005; 21(12): 1895–1903.
  10. Ensrud K. E., Barrett-Connor E. L., Schwartz A. et al. Fracture Intervention Trial Long-Term Extension Research Group. Randomized trial of effect of alendronate continuation versus discontinuation in women with low BMD: results from the Fracture Intervention Trial long-term extension//J. Bone Miner Res. 2004; 19(8): 1259–69.
  11. Heaney R. P. Advances in therapy for osteoporosis// Clin. Med. Res. 2003; 1(2): 93–99.
  12. Hodsman B., Hanley D. A., Josse R. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis// J. Bone Miner Res. 2004; 19(8): 1241–1249.
  13. Hughes D. E., Wright K. R., Uy H. L. et al. Bisphosphonates promote apoptosis in murine osteoclasts in vitro and in vivo// J. Bone Miner Res. 1995; 10: 1478–1487.
  14. Mashiba T., Turner C. H., Hirano T. et al. Effects of suppressed bone turnover by bisphosphonates on microdamage accumulation and biomechanical properties in clinically relevant skeletal sites in beagles// Bone. 2001; 28(5): 524–31.
  15. Mellstrom D. D., Sorensen O. H., Goemaere S. et al. Seven Years of Treatment with Risedronate in Women with Postmenopausal Osteoporosis// Calcif Tissue Int. 2004; 75(6): 462–468.
  16. Miller P. D., McClung M., Macovei I. et al. Monthly oral ibandronate therapy in postmenopausal osteoporosis: 1-year results from the MOBILE study// J. Bone Miner. Res. 2005; 20: 1315–1322.
  17. Monier-Faugere M. C., Geng Z., Paschalis E. P. et al. Intermittent and continuous administration of the bisphosphonate ibandronate in ovariectomized beagle dogs: effects on bone morthometry and mineral properties// J. Bone Miner. Res. 1999; 14: 1768–1778.
  18. Nguyen T. V., Center J. R., Eisman J. A. Osteoporosis: underdiagnosed and undertreated. Med. J. Aust. 2004; 180(5): 18–22.
  19. Recker R., Ensrud K., Diem S. et al. Normal bone histomorphometry and 3D microarchitecture after 10 years alendronate treatment of postmenopausal women// J. Bone Miner. Res. 2004; 19:45.
  20. Rodan G., Reszka A., Golub E., Rizzoli R. Bone safety of long-term bisphosphonate treatment// Curr. Med. Res. Opin. 2004; 20(8): 1291–1300.
  21. Rogers M. J. New insights into molecular mechanisms of action of bisphosphonates// Curr. Pham. Des. 2003; 9: 2643–58.
  22. Papapoulos S. E. Ibandronate: a potent new bisphosphonate in the management of postmenopausl osteoporosis//IJCP. 2003; 57: 417–422.
  23. Pecherstorfer M., Steinhauer E. U., Rizzoli R. et al. Efficacy and safety of ibandronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a randomized multicentric comparison to pamidronate// Support Care Cancer. 2003; 11(8): 539-47.
  24. Pyon E. Y. Once-monthly ibandronate for postmenopausal osteoporosis: review of a new dosing regimen// Clin Ther. 2006; 28(4): 475–490.

А. М. Мкртумян, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Бирюкова
МГМСУ, Москва

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: